ANYARA

ANYARA (Naptumomab Estafenatox, ”naptumomab”) är en tumörriktad immunterapi som ökar immunsystemets förmåga att känna igen och döda tumörer. Active Biotech har sedan oktober 2016 ett avtal med NeoTX Therapeutics Ltd. gällande global utveckling och kommersialisering av naptumomab för behandling av cancer.

Verkningsmekanism

Naptumomab är ett proteinläkemedel, en så kallad turmörriktad superantigen-substans (Tumor Targeting Superantigen; TTS). Naptumomab består av Fab-fragmentet från en antikropp som binder till tumörantigenet 5T4 som uttrycks på många olika typer av solida tumörer. Antikroppsdelen är sammanslaget med ett bakteriellt superantigen som binder till och aktiverar cancerdödande T-celler i immunsystemet.

Sammanfattningsvis så fungerar naptumomab genom att aktivera T-cellerna i kroppens immunsystem och styra dem till 5T4-proteinet på tumören. Detta leder till en ansamling av aktiverade T-celler i tumören och avdödning av tumörcellerna.

ANYARAs verkningsmekanism

Naptumomab ökar immunsystemets förmåga att upptäcka tumörer

Så kallade ”programmed death1/ligand 1” (PD-1/L1) antikroppar är en ny grupp av cancerläkemedel, immuncheckpoint-hämmare, som fungerar genom att blockera en broms i immunförsvaret som hindrar immuncellerna att angripa tumören. Trots de senaste årens framgångar med dessa nya immunterapier så är det fortfarande en utmaning för kroppens immunsystem att hitta och känna igen tumörcellerna och det finns således ett behov av att optimera behandlingseffekten av checkpoint-hämmare. Naptumomab ökar immunsystemets förmåga att upptäcka och attackera tumören och prekliniska data från flera olika experimentella modeller visar synergistisk anti-tumör effekt och förlängd överlevnad när man kombinerar naptumomab med checkpoint-hämmare.

Kliniska prövningar

För närvarande pågår förberedelser för en klinisk studie med naptumomab i kombination med AstraZenecas IMFINFINFINZI® (durvalumab), en PD-L1 checkpoint-hämmare. Prövningen kommer att göras i patienter med olika solida tumörformer som inte svarar alls eller som svarar dåligt på behandling med checkpointhämmare, en kombinationsstrategi i linje med naptumomab verkningsmekanism som även stöds av prekliniska data. Studien är planerad att starta andra halvåret 2019.

Kliniskt har utvecklingen av naptumomab främst fokuserat på cancerformer med stort medicinskt behov. Fas 1-studier har genomförts i patienter med lungcancer, njurcancer och cancer i bukspottkörteln. Baserat på resultaten i fas 1-studierna genomfördes en fas 2/3-prövning med naptumomab i kombination med interferon-alfa behandling i njurcancer. Studien visade en god säkerhetsprofil, men uppnådde inte det primära effektmålet vilket var förlängd totalöverlevnad i patientpopulationen.

ANYARA ökar immunsystemets förmåga att upptäcka tumörer

Fas 1 i solida tumörer

Avslutad

I de kliniska fas 1-studierna studerades naptumomab både som monoterapi och i kombination med ett etablerat cancerläkemedel – docetaxel (Taxotere®) – i patienter med avancerad lungcancer, njurcancer eller cancer i bukspottkörteln (Borghaei et al, 2009;  ClinicalTrials:  NCT00056537 and NCT00132379). Resultaten visade att naptumomab tolererades väl både som monoterapi och i kombination med docetaxel. Dessutom kunde man påvisa en ökad immunologisk aktivitet, som till exempel systemisk ökning av cytokiner och T-celler i patienter som behandlats med naptumomab.

Fas 2/3 i njurcancer

Avslutad

Resultaten från fas 2/3-prövningen med naptumomab i kombination med interferon-alfa behandling i avancerad njurcancer publicerades i januari 2013 (Hawkins et al, 2016; Elkord et al, 2015). Studien omfattade 513 patienter och var designad för att utvärdera effekten av naptumomab i kombination med interferon-alfa, jämfört med interferon-alfa som monoterapi. Fas 2/3 studien uppvisade god säkerhet, men uppnådde inte det primära effektmålet d.v.s. förlängd totalöverlevnad, i hela studiepopulationen. Säkerhetsprofilen var god och i enlighet med tidigare observationer.

Viktiga publikationer

Naptumomab Estafenatox induces T cell recognition, turning anti-PD-1 unresponsive ”cold” tumors into ”hot” responsive tumors. Azulay M, Lifshits S, Fridman A, Hedlund G, Törngren M, Shahar M. Poster presentation at AACR Annual Meeting 2018. Läs hela postern här.

A Randomized Phase II/III Study of Naptumomab Estafenatox + IFNα versus IFNα in Renal Cell Carcinoma: Final Analysis with Baseline Biomarker Subgroup and Trend Analysis. Hawkins R, Gore M, Shparyk Y, Bondar V, Gladkov O, Ganev T, Harza M, Polenkov S, Bondarenko I, Karlov P, Karyakin O, Khasanov R, Hedlund G, Forsberg G, Nordle Ö, Eisen T. Clin Cancer Res. 2016; 22(13): 3172-81

Immunological response and overall survival in a subset of advanced renal cell carcinoma patients from a randomized phase 2/3 study of naptumomab estafenatox plus IFN-α versus IFN-α. Elkord E, Burt DJ, Sundstedt A, Nordle Ö, Hedlund G, Hawkins R. Oncotarget. 2015; 6(6): 4428-39

Naptumomab Estafenatox: targeted Immunotherapy with a Novel Immunotoxin. Eisen T, Hedlund G, Forsberg G, Hawkins R. Curr Oncol Rep. 2014; 16: 370

The tumor targeted superantigen ABR-217620 selectively engages TRBV7-9 and exploits TCR-pMHC affinity mimicry in mediating T cell cytotoxicity. Hedlund G, Eriksson H, Sundstedt A, Forsberg G, Jakobsen BK, Pumphrey N, Rödström K, Lindkvist-Petersson K, Björk P. PLoS One. 2013; 8(10): e79082

Monotherapeutically Nonactive CTLA-4 Blockade Results in Greatly Enhanced Antitumor Effects When Combined With Tumor-targeted Superantigens in a B16 Melanoma Model. Sundstedt A, Celander M, Eriksson H, Törngren M, Hedlund G. J Immunother. 2012; 35(4): 344–53

Tumor-Targeted Superantigens, in Fusion Protein Technologies for Biopharmaceuticals: Applications and Challenges. Hedlund G, Forsberg G, Nederman T, Sundstedt A, Dahlberg L, Tiensuu M, Nilsson, M. (ed S. R. Schmidt) 2013; p365-381, John Wiley & Sons, Inc., Hoboken, NJ, USA

Naptumomab estafenatox: a new immunoconjugate. Robinson MK, Alpaugh KR, Borghaei H. Expert Opin Biol Ther. 2010; 10: 273-79

Naptumomab estafenatox, an engineered antibody-superantigen fusion protein with low toxicity and reduced antigenicity. Forsberg G, Skartved N-J, Wallén-Öhman M, Carlsson-Nyhlen H, Behm K, Hedlund G, Nederman T. J Immunother. 2010; 33: 492-9

Phase I dose escalation, pharmakokinetic and pharmacodynamic study of naptumomab estafenatox alone in patients with advanced cancer and with docetaxel in patients with advanced non small-cell lung cancer. Borghaei H, Alpaugh K, Hedlund G, Forsberg G, Langer C, Rogatko A, Hawkins R, Dueland S, Lassen U, Cohen RB. J Clin Oncol. 2009; 27: 4116-23