Tasquinimod

Tasquinimod är en småmolekulär immunmodulator och utvecklas för behandling av multipelt myelom, en obotlig blodcancer. Tasquinimod representerar en ny produktklass med en verkningsmekanism som är komplementär till nuvarande behandling för patienter med multipelt myelom.

Detta är tasquinimod

Det nertryckta immunförsvaret i tumörmikromiljön i benmärgen är avgörande för utveckling av multipelt myelom och en bidragande orsak till återfall i sjukdomen och utveckling av behandlingsresistens. Tasquinimod påverkar speciella immunceller i tumörmikromiljön, särskilt immunhämmande myeloida celler, vilket hjälper kroppens eget immunsystem att attackera cancercellerna. Tasquinimod stör även nybildning av blodkärl i tumörmikromiljön, vilket leder till minskad syre och näringstillförsel till tumören.

Med denna unika verkningsmekanism har tasquinimod potential, som monoterapi och i kombination med andra läkemedel, att överkomma resistens och ge ökad överlevnad för patienter som gått i progress på befintlig behandling.

Multipelt myelom

Multipelt myelom är en obotlig form av blodcancer där onormala plasmaceller i benmärgen växer okontrollerat, medan andra blodbildande celler som vita och röda blodkroppar och blodplättar trängs undan. Detta leder till blodbrist, infektioner, nedbrytning av benvävnad och njursvikt. Trots nya behandlingar, som avsevärt har förbättrat livslängden för patienter med multipelt myelom, är sjukdomens biologiska heterogenitet och uppkomsten av läkemedelsresistens en stor utmaning och det medicinska behovet av innovativa behandlingsmetoder är fortfarande stort.

Marknaden för behandling av multipelt myelom

Den förväntade årliga incidensen av diagnostiserade nya fall av multipelt myelom i USA är cirka 30 000 patienter. Antalet diagnosticerade nya patienter i Europa respektive Japan estimeras till cirka 40 000 respektive cirka 7 000.

Den globala försäljningen av läkemedel för behandling av multipelt myelom uppgick till 18,6 miljarder USD under 2020 och förväntas öka till 22,2 miljarder USD under 2022 och 27,8 miljarder USD under 2027.

Marknaden för läkemedel för behandling av multipelt myelom växer starkt och förväntas visa fortsatt god tillväxt som en följd av ökad incidens som förklaras av en äldre befolkning, längre progressionsfri och total överlevnad samt minskad dödlighet på grund av att fler behandlingar och kombinationsalternativ är tillgängliga. USA representerar cirka 55 procent av den totala försäljningen, Japan/Kina samt de fem största läkemedelsmarknaderna i Europa står vardera för drygt 20 procent av den totala marknaden.

Multipelt myelom – en viktig marknad som drivs av behandlingsalternativ och framtagande av läkemedelskombinationer

Presenterade data baseras på prognos för 2021 för de 8 största marknaderna (USA, EU5, Japan, China).

Tasquinimod kommer att utvecklas som en ny produktklass med en verkningsmekanism som skiljer sig från övriga terapier och har därmed potential att övervinna problemet med läkemedelsresistens. Den kliniska säkerhetsprofilen för tasquinimod är välkänd. Med tanke på att tasquinimod tolereras väl och kan kombineras med tillgängliga produktklasser har tasquinimod potential att expandera över tid från en initial position som ett alternativ i sen behandlingslinje, liknande patientpopulationen som studeras i den pågående kliniska studien, till tidigare behandlingslinjer. Det finns en betydande marknadspotential för ett nytt läkemedel i en ny produktklass för multipelt myelom.

Befintliga behandlingar

Patienter med multipelt myelom genomgår flera behandlingslinjer. Vid tidig behandling och återfallsbehandling är målet att stabilisera patientens sjukdom och därigenom uppnå en så lång period av effektiv sjukdomskontroll som möjligt. För att möjliggöra djupare och längre respons, samt för att övervinna behandlingsresistens behandlas patienter standardmässigt med kombinationer av läkemedel från tillgängliga produktklasser. För närvarande domineras marknaden av läkemedel som kan delas in i fyra olika klasser: immunmodulerande imider (IMiDs), proteasomhämmare (PI), monoklonala antikroppar och alkylerande medel.

Sjukdomsförlopp i multipelt myelom

Tasquinimod i multipelt myelom

Tasquinimod kommer att utvecklas som en ny produktklass med en ny verkningsmekanism som skiljer sig från befintliga terapier och har därmed möjlighet att övervinna problemet med läkemedelsresistens. Den kliniska säkerhetsprofilen för tasquinimod är välkänd. Med tanke på att tasquinimod tolereras väl och kan kombineras med tillgängliga produktklasser har tasquinimod potential att expandera över tid från en initial position som ett alternativ i sen behandlingslinje, liknande patientpopulationen som studeras i den pågående kliniska studien, till tidigare behandlingslinjer. Det finns en betydande marknadsmöjlighet för ett nytt läkemedel i en ny produktklass för behandling av multipelt myelom.

Pågående klinisk utveckling

Tasquinimod utvärderas för närvarande i en klinisk studie i multipelt myelom. Studien som startade i augusti 2020 och pågår i USA utvärderar tasquinimod både som mono- och kombinationsterapi, mer information om den pågående studien finns i rutan nedan.

Tidigare klinisk erfarenhet av tasquinimod

Tasquinimod har varit under utveckling för behandling av prostatacancer och har genomfört ett kliniskt utvecklingsprogram i fas I-III. Tasquinimod studerades i både friska frivilliga och cancerpatienter. Resultaten från fas III-prövningen i prostatacancer visade att tasquinimod förlängde den progressionsfria överlevnaden (progression free survival, PFS) men inte den totala överlevnadstiden (overall survival, OS) jämfört med placebo i denna patientpopulation och utvecklingen för prostatacancer avslutades (Sternberg et al, 2016; clinicaltrials.gov: NCT02057666). Kliniska effekter och god säkerhet har visats i fler än 1 500 patienter, vilket motsvarar mer än 650 patientår av exponering för tasquinimod.

Påverkar tumörmikromiljön

Fas Ib/IIa i multipelt myelom

Pågår

Med prekliniska data och tidigare klinisk erfarenhet av tasquinimod som utgångspunkt påbörjades en klinisk studie och första patienten doserades i augusti 2020. Studien rekryterar patienter med relapserande eller refraktärt multipelt myelom som genomgått åtminstone en behandling för myelom och genomförs i två steg:

  • I första steget (A) utvärderas tasquinimod som en monoterapi
  • I andra steget (B) utvärderas kombinationen av tasquinimod och en oral standardbehandling för myelom (IRd; ixazomib, lenalidomid, dexametason)

De primära målen i studien är säkerhet och tolerabilitet och viktiga sekundära mål inkluderar preliminär effekt mätt som objektiv behandlingsrespons.

Oktober 2021 nåddes en viktig milstolpe:

  • Tio patienter i steg A har behandlats med ökande doser av tasquinimod och säkerhetsavläsningen visade att tasquinimod generellt tolererades väl
  • Den optimala dosen och behandlingsschemat för tasquinimod, när det används som monoterapi i patienter med multipelt myelom, har fastställts till 1 mg per dag efter en veckas uppstart med 0,5 mg dagligen. Detta är jämförbart med det behandlingsschema som använts i tidigare studier med tasquinimod

Studien går nu vidare till en redan tidigare planerad kombinationsdel, där behandling med tasquinimod kommer att testas i patienter med multipelt myelom i kombination med de oralt administrerade terapierna för behandling av multipelt myelom ixazomib, lenalidomid och dexametason (IRd). När en optimal dos och ett behandlingsschema för tasquinimod i IRd -kombinationen har fastställts kommer en expansionskohort att rekryteras för att vidare dokumentera tasquinimods biologiska aktivitet i myelompatienter. Viktiga sekundära mål kommer att inkludera anti-myelom aktivitet som utvärderas med givna responskriterier från den internationella myelomgruppen International Myeloma Working Group.

Studien utförs i ett akademiskt samarbete med Abramson Cancer Center, Philadelphia, USA, med huvudprövare Dr. Dan Vogl. Mer information om studiens design finns på clinicaltrials.gov (NCT04405167).

Publikationer

Inhibition of S100A9 with tasquinimod demonstrates potent anti-tumor activity in pre-clinical models of multiple myeloma. Cindy Lin , Aubrey Leso , Matthew Rosenwasser , Marie Torngren , Helena Eriksson , Yulia Nefedova. Presenteras på den virtuella versionen av 25th European Hematology Association (EHA) Annual Congress Meeting 2020. Läs abstraktet här och hela postern här.

A randomized, double blind, placebo controlled phase 2 study of maintenance therapy with tasquinimod in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer responsive to or stabilized during first-line docetaxel chemotherapy. Fizazi K, Ulys A, Sengeløv L, Moe M, Ladoire S, Thiery-Vuillemin A, Flechon A, Guida A, Bellmunt J, Climent MA, Chowdhury S, Dumez H, Matouskova M, Penel N, Liutkauskiene S, Stachurski L, Sternberg CN, Baton F, Germann N, Daugaard G. Ann Oncol. 2017; 28: 2741-46

A Phase II Multicentre, Open-Label, Proof-of-Concept Study of Tasquinimod in Hepatocellular, Ovarian, Renal Cell, and Gastric Cancers. Escudier B, Faivre S, Van Cutsem E, Germann N, Pouget J-C, Plummer R, Vergote I, Thistlethwaite F, Bjarnason GA, Jones R, Mackay H, Edeline J, Fartoux L, Hirte H, Oza A. Targ Oncol. 2017; 12: 655–61

Phase Ib Trial of Cabazitaxel and Tasquinimod in Men With Heavily Pretreated Metastatic Castration Resistant Prostate Cancer (mCRPC): The CATCH Trial. Armstrong A, Humeniuk M, Healy P, Szmulewitz R, Winters C, Kephart J, Harrison M, Martinez E, Mundy K, Halabi S, George D. The Prostate. 2017; 77: 385-95

Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Phase III Study of Tasquinimod in Men With Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer. Sternberg C., Armstrong A., Pili R., Ng S., Huddart R., Agarwal N., Khvorostenko D., Lyulko O., Brize A., Vogelzang N., Delva R., Harza M, Thanos A, James N., Werbrouck P., Bögemann M., Hutson T, Milecki P., Chowdhury S., Gallardo E., Schwartsmann G., Pouget J-C., Baton F., Nederman T., Tuvesson H., Carducci M. J. Clin. Oncol. 2016; 34(22): 2636-43.

Tasquinimod modulates tumor-infiltrating myeloid cells and improves the antitumor immune response to PD-L1 blockade in bladder cancer. Nakhlé J., Pierron V., Bauchet A-L., Plas P., Thiongane A., Meyer-Losic F., Schmidlin F. Oncoimmunol 2016; 5:6, e1145333

Tasquinimod triggers an early change in the polarization of tumor associated macrophages in the tumor microenvironment. Olsson A., Nakhlé J., Sundstedt A., Plas P., Bauchet A-L., Pierron V., Bruetschy L., Deronic A., Törngren M., Liberg D., Schmidlin F., Leanderson T. J ImmunoTher Cancer. 2015; 3:53

A novel agent tasquinimod demonstrates a potent anti-tumor activity in pre-clinical models of multiple myeloma. Ramachandran I.R., Lin C., Chase T., Gabrilovich D., Nefedova Y. Blood 2014; 124: 5729.

Tasquinimod modulates suppressive myeloid cells and enhances cancer immunotherapies in murine models. Shen L, Sundstedt A, Ciesielski MJ, Miles KM, Celander M, Adelaiye R, Orillion A, Ciamporcero E, Ramakrishnan S, Ellis L, Fenstermaker RA, Abrams SI, Eriksson H, Leanderson T, Olsson A, Pili R. Cancer Immunol Res. 2014; 3(2): 1-13

Phase II Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study of Tasquinimod in Men With Minimally Symptomatic Metastatic Castrate-Resistant Prostate Cancer. Pili R, Häggman M, Stadler W.M, Gingrich J.R, Assikis V.J, Björk A, Nordle Ö, Forsberg G, Carducci M.A, Armstrong A.J. J. Clin. Oncol. 2011; 29(30): 4022-4028

Open-label, clinical phase I studies of tasquinimod in patients with castration-resistant prostate cancer. O Bratt, M Häggman, G Ahlgren, Ö Nordle, A Björk and J-E Damber. Br J Cancer. 2009; 101(8): 1233-40

Identification of ABR-215050 as lead second generation quinoline-3-carboxamide anti-angiogenic agent for the treatment of prostate cancer. Isaacs JT, Pili R, Qian DZ, Dalrymple SL, Garrison JB, Kyprianou N, Björk A, Olsson A, Leanderson T. Prostate. 2006; 66: 1768-78