Tasquinimod

Tasquinimod är en oral immunomodulerande substans, avsedd för daglig dosering, som minskar tumörens förmåga att växa och spridas. Tasquinimod är under utveckling för behandling av multipelt myelom, en ovanlig form av blodcancer med ett stort medicinskt behov. Patent inom de viktiga marknaderna har beviljats och dessa patent ger skydd för användningen av tasquinimod inom maligna blodsjukdomar, som akuta former av leukemi och multipelt myelom, till år 2035. Dessutom har tasquinimod erhållit särläkemedelsstatus för behandling av multipelt myelom från FDA, vilket ger sju års marknadsexklusivitet i händelse av en framtida registrering.

Tasquinimod visar övertygande effekt i experimentella modeller av multipelt myelom. Nästa steg i utvecklingen är att bekräfta detta genom att visa så kallat ”Proof-of-Concept” i en klinisk fas 2-studie. Active Biotech söker nu en samarbetspartner för den vidare utvecklingen av tasquinimod.

Tasquinimod påverkar tumörmikromiljön i multipelt myelom

Det nertryckta immunförsvaret i tumörmikromiljön bidrar till att multipelt myelom kan utvecklas i benmärgen. Tasquinimod utövar verkan på speciella immunceller i tumörmikromiljön, så kallade immunhämmande myeloida celler. Genom att oskadliggöra denna immunhämmande cellpopulation stimuleras kroppens eget immunförsvar att attackera tumörcellerna. Med denna unika verkningsmekanism har tasquinimod potential, som singelterapi och i kombination med andra läkemedel, att överkomma resistens och ge ökad överlevnad för patienter som gått i progress på befintlig behandling.

Tasquinimod verkar på de immunhämmande myeloida cellerna i tumörmikromiljön

Kliniska prövningar

Tasquinimod har varit under utveckling för behandling av prostatacancer och ett komplett kliniskt utvecklingsprogram, fas 1-3, har genomförts. Resultaten från fas 3-prövningen i prostatacancer visade att tasquinimod förlängde den progressionsfria överlevnaden men inte den totala överlevnadstiden jämfört med placebo i denna patientpopulation och därmed avslutades utvecklingen av tasquinimod i prostatacancer.

Tasquinimod har studerats i både friska frivilliga och cancerpatienter. Kliniska effekter och god säkerhet har visats via mer än 650 person-års exponering för tasquinimod.

Påverkar tumörmikromiljön

Fas 1 och 2 studier i solida tumörer

Avslutade

Säkerhet och kliniska effekter hos tasquinimod har studerats i fas 1 och 2-studier i friska frivilliga och patienter med olika former av solida tumörer, inkluderande prostate cancer (Bjork et al, 2009; Pili et al, 2011; Armstrong et al, 2016; Fizazi et al, 2017), lever-, äggstocks-, njur- och magsäcks-cancer (Escudier et al, 2017).

Så kallat proof-of-concept har vistats både i kemoterapi-naiva patienter med metastaserad kastrat-resistent prostata cancer (mCRPC) med små eller inga symptom och i patienter med prostatacancer som tidigare fått kemoterapi behandling. I fas 2-studien i patienter som inte tidigare fått kemoterapi gav behandling med tasquinimod en signifikant ökning av median tiden till tumörprogression med 4,3 månader jämfört med placebo och uppvisade en acceptabel säkerhets profil (Pili et al, 2011). I fas 2-studien i mCRPC patienter med stabil sjukdom efter behandling med docetaxel gav underhållsbehandling tasquinimod en signifikant minskad risk för radiologisk progression eller död med 40% (Fizazi et al, 2017).

Fas 3 studie i prostata cancer

Avslutad

Fas 3-studien var en global, randomiserad, dubbel-blind, placebo kontrollerad studie i 1245 mCRPC patienter som inte tidigare hade behandlats med kemoterapi. Studien visade att tasquinimod minskade risken för radiologisk progression eller död jämfört med placebo (rPFS, HR=0.69, CI 95%: 0.60 – 0.80) men behandlingen gav inte en förlängd total överlevnadstid (OS, HR=1.09, CI 95%: 0.94 – 1.28) (Sternberg et al, 2016). Således ledde inte de positiva effekterna av tasquinimod till förbättrad total överlevnad, något som kan bero på senare insättande av livsförlängande behandling i tasquinimod armen på grund av senare sjukdomsprogression.

Viktiga publikationer

A randomized, double blind, placebo controlled phase 2 study of maintenance therapy with tasquinimod in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer responsive to or stabilized during first-line docetaxel chemotherapy. Fizazi K, Ulys A, Sengeløv L, Moe M, Ladoire S, Thiery-Vuillemin A, Flechon A, Guida A, Bellmunt J, Climent MA, Chowdhury S, Dumez H, Matouskova M, Penel N, Liutkauskiene S, Stachurski L, Sternberg CN, Baton F, Germann N, Daugaard G. Ann Oncol. 2017; 28: 2741-46

A Phase II Multicentre, Open-Label, Proof-of-Concept Study of Tasquinimod in Hepatocellular, Ovarian, Renal Cell, and Gastric Cancers. Escudier B, Faivre S, Van Cutsem E,  Germann N, Pouget J-C, Plummer R, Vergote I, Thistlethwaite F, Bjarnason GA, Jones R, Mackay H, Edeline J, Fartoux L, Hirte H, Oza A. Targ Oncol. 2017; 12: 655–61

Phase Ib Trial of Cabazitaxel and Tasquinimod in Men With Heavily Pretreated Metastatic Castration Resistant Prostate Cancer (mCRPC): The CATCH Trial. Armstrong A, Humeniuk M, Healy P, Szmulewitz R, Winters C, Kephart J, Harrison M, Martinez E, Mundy K, Halabi S, George D. The Prostate. 2017; 77: 385-95

Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Phase III Study of Tasquinimod in Men With Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer. Sternberg C., Armstrong A., Pili R., Ng S., Huddart R., Agarwal N., Khvorostenko D., Lyulko O.,  Brize A., Vogelzang N., Delva R., Harza M, Thanos A, James N., Werbrouck P., Bögemann M., Hutson T, Milecki P., Chowdhury S., Gallardo E., Schwartsmann G., Pouget J-C., Baton F., Nederman T., Tuvesson H., Carducci M. J. Clin. Oncol. 2016; 34(22): 2636-43.

Tasquinimod modulates tumor-infiltrating myeloid cells and improves the antitumor immune response to PD-L1 blockade in bladder cancer. Nakhlé J., Pierron V., Bauchet A-L., Plas P., Thiongane A., Meyer-Losic F., Schmidlin F. Oncoimmunol 2016; 5:6, e1145333

Tasquinimod triggers an early change in the polarization of tumor associated macrophages in the tumor microenvironment. Olsson A., Nakhlé J., Sundstedt A., Plas P., Bauchet A-L., Pierron V., Bruetschy L., Deronic A., Törngren M., Liberg D., Schmidlin F., Leanderson T. J ImmunoTher Cancer. 2015; 3:53

A novel agent tasquinimod demonstrates a potent anti-tumor activity in pre-clinical models of multiple myeloma. Ramachandran I.R., Lin C., Chase T., Gabrilovich D., Nefedova Y. Blood 2014; 124: 5729.

Tasquinimod modulates suppressive myeloid cells and enhances cancer immunotherapies in murine models. Shen L, Sundstedt A, Ciesielski MJ, Miles KM, Celander M, Adelaiye R, Orillion A, Ciamporcero E, Ramakrishnan S, Ellis L, Fenstermaker RA, Abrams SI, Eriksson H, Leanderson T, Olsson A, Pili R. Cancer Immunol Res. 2014; 3(2): 1-13

Phase II Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study of Tasquinimod in Men With Minimally Symptomatic Metastatic Castrate-Resistant Prostate Cancer. Pili R, Häggman M, Stadler W.M, Gingrich J.R, Assikis V.J, Björk A, Nordle Ö, Forsberg G, Carducci M.A, Armstrong A.J. J. Clin. Oncol. 2011; 29(30): 4022-4028

Open-label, clinical phase I studies of tasquinimod in patients with castration-resistant prostate cancer. O Bratt, M Häggman, G Ahlgren, Ö Nordle, A Björk and J-E Damber. Br J Cancer. 2009; 101(8): 1233-40

Identification of ABR-215050 as lead second generation quinoline-3-carboxamide anti-angiogenic agent for the treatment of prostate cancer. Isaacs JT, Pili R, Qian DZ, Dalrymple SL, Garrison JB, Kyprianou N, Björk A, Olsson A, Leanderson T. Prostate. 2006; 66: 1768-78