Tasquinimod

Tasquinimod är en oralt aktiv småmolekylär immunmodulator med ett nytt verkningssätt som blockerar tumörstödjande signaler i mikromiljön i benmärgen. Tasquinimod utvecklas för behandling av hematologiska cancerformer, såsom multipelt myelom och myelofibros.

Detta är tasquinimod

Tumörmikromiljön i benmärgen är avgörande för utvecklingen av hematologiska cancerformer och en nyckelfaktor för återkommande sjukdom samt resistens mot behandling.

Tasquinimod riktar sig mot celler i benmärgens mikromiljö, immunsuppressiva myeloida celler, endotelceller och mesenkymala celler, vilka har en central roll i utvecklingen av hematologiska cancerformer. Tasquinimod påverkar funktionen hos dessa celler vilket leder till minskad tumörtillväxt, minskad fibrosbildning och en återställd blodbildning.

Multipelt myelom

Multipelt myelom är en obotlig form av blodcancer där onormala plasmaceller i benmärgen växer okontrollerat, medan andra blodbildande celler, som vita och röda blodkroppar och blodplättar, trängs undan. Detta leder till blodbrist, infektioner, nedbrytning av benvävnad och njursvikt.

Trots nya behandlingar, som avsevärt har förbättrat livslängden för patienter med multipelt myelom, är sjukdomens biologiska heterogenitet och uppkomsten av läkemedelsresistens en stor utmaning och det medicinska behovet av innovativa behandlingsmetoder är fortfarande stort.

Marknaden för behandling av multipelt myelom

Den förväntade årliga incidensen av diagnostiserade nya fall av multipelt myelom enbart i USA är cirka 30 000 patienter. Antalet diagnosticerade nya patienter i Europa respektive Japan estimeras till cirka 40 000 respektive cirka 8 000 (Global Data Report March 2019, Multiple Myeloma – Global Drug Forecast and Market Analysis to 2027).

Den globala försäljningen av läkemedel för behandling av multipelt myelom bedöms till 21,6 miljarder USD år 2027 (Global Data Report March 2019, Multiple Myeloma – Global Drug Forecast and Market Analysis to 2027).

Marknaden för läkemedel vid behandling av multipelt myelom växer starkt och förväntas visa fortsatt god tillväxt som en följd av ökad incidens på grund av den högre förekomsten av en äldre befolkning, längre progressionsfri och total överlevnad samt minskad dödlighet tack vare att fler behandlingar och kombinationsalternativ är tillgängliga. USA representerar cirka 60 procent av marknaden, länderna inom EU cirka 23 procent och Japan och Kina för cirka 17 procent av den totala marknaden (Global Data Report March 2019, Multiple Myeloma – Global Drug Forecast and Market Analysis to 2027).

Multipelt myelom – en viktig marknad som drivs av behandlingsalternativ och framtagande av läkemedelskombinationer

Presenterade data baseras på prognos för 2027 för de 8 största marknaderna (USA, EU5, Japan, China).

Befintliga behandlingar

Multipelt myelom-patienter genomgår flera olika behandlingar. I såväl tidiga som sena behandlingar är målet att reducera tumörbörda, lindra symptom och därigenom uppnå en så lång period av effektiv sjukdomskontroll som möjligt. För att stödja djupare och hållbara effekter samt att övervinna behandlingsresistens behandlas patienter standardmässigt med kombinationer av läkemedel från tillgängliga produktklasser. För närvarande domineras marknaden av läkemedel som kan delas in i följande huvudklasser: immunmodulerande imider (IMiDs), proteasomhämmare (PI), monoklonala antikroppar, bispecifika antikroppar, kimeriska antigenreceptor-T celler (CAR-T) samt alkylerande medel.

Sjukdomsförlopp i multipelt myelom

Tasquinimod i multipelt myelom

Tasquinimod kommer att utvecklas som en ny produktklass med en distinkt och ny verkningsmekanism och har därmed möjlighet att övervinna problemet med läkemedelsresistens. Den kliniska säkerhetsprofilen för tasquinimod är välkänd från tidigare kliniska fas I-III-studier. Med tanke på den goda tolerabiliteten och möjligheten att kombinera med tillgängliga produktklasser har tasquinimod potential att över tid expandera från en initial position som 3:e linjens behandling till tidigare behandlingslinjer, liknande patientpopulationen som studeras i den pågående kliniska studien. Det finns en betydande marknadsmöjlighet för ett nytt läkemedel i en ny produktklass för behandling av multipelt myelom.

Pågående klinisk utveckling

Tasquinimod utvärderas för närvarande i en klinisk studie i multipelt myelom. Studien som startade i augusti 2020 och pågår i USA utvärderar tasquinimod både som mono- och kombinationsterapi, mer information om den pågående studien finns i rutan nedan.

Myelofibros

Myelofibros är en sällsynt blodcancer som tillhör en grupp sjukdomar som kallas myeloproliferativa neoplasmer med en uppskattad årlig incidens av 0,4–1,3 fall per 100 000 personer i Europa.

Den bakomliggande orsaken till myelofibros är okänd. Patienter med myelofibros har en onormal produktion av blodbildande celler som leder till att frisk benmärg ersätts med ärrvävnad (fibros). På grund av bristen på normal produktion av blodkroppar uppvisar patienter vanligtvis avvikelser i laboratorievärden såsom anemi och förändringar i antalet vita blodkroppar och differentiering av blodkroppar. Senare symtom inkluderar förstoring av mjälten, ökad risk för infektioner, nattliga svettningar och feber. Myelofibros är associerat med förkortad överlevnad, dödsorsaker inkluderar benmärgssvikt och omvandling till akut leukemi.

Aktuella behandlingar och marknad

Myelofibros kan behandlas med benmärgstransplantation för lämpliga individer, erytropoietin för att hantera anemi och JAK2-hämmare för att minska mjältens storlek. Idag är följande läkemedel godkända för dessa patienter som symtomriktad terapi: Hydroxy-urea, ruxolitinib, fedratinib och pacritinib (de tre sistnämnda är JAK hämmare). För närvarande finns det inga godkända terapier som skulle upphäva benmärgsfibros vid myelofibros och det finns endast begränsat antal behandlingsalternativ tillgängliga för patienter vars sjukdom går i progression eller som inte tolererar JAKi. Den beräknade försäljningen på de 8 stora marknaderna (USA, 5EU, Japan och Kina) är 2,9 miljarder USD 2031 (Global Data Report maj 2023 – Myelofibrosis – Marknadsprognos 2021-2031).

Tasquinimod i myelofibros

I samarbete med Erasmus MC, Nederländerna, kommer Active Biotech utvärdera myelofibros som en ny särläkemedelsindikation med ett potentiellt högt kommersiellt värde för tasquinimod inom hematologiska cancerformer. I februari 2022 tecknades ett globalt patentlicensavtal med Oncode Institute, som agerar på uppdrag av Erasmus MC, för tasquinimod vid myelofibros. Enligt avtalet ger Oncode Institute till Active Biotech en global exklusiv licens för att utveckla och kommersialisera tasquinimod vid myelofibros. En proof-of-concept fas II-studie med tasquinimod i myelofibros-patienter tidigare behandlade med JAK inhibitor (JAKi) eller inte lämpliga för JAKi planeras att starta rekrytering av patienter i början av 2024. Studien är finansierad av Oncode Institute. Active Biotech har också ett samarbete med en forskargrupp vid MD Anderson, Texas, USA med nuvarande fokus på prekliniska försök. I maj 2022 beviljade FDA särläkemedelsstatus för tasquinimod vid myelofibros.

Tidigare klinisk erfarenhet av tasquinimod

Tasquinimod har varit under utveckling för behandling av prostatacancer och har genomgått ett kliniskt utvecklingsprogram i fas I-III. Resultaten från fas III-prövningen i prostatacancer visade att tasquinimod förlängde den progressionsfria överlevnaden (progression free survival, PFS) men inte den totala överlevnadstiden (overall survival, OS) jämfört med placebo i denna patientpopulation och utvecklingen för prostatacancer avslutades. Tasquinimod studerades i både friska försökspersoner och cancerpatienter. Kliniska effekter och god säkerhet har visats i fler än 1 500 patienter, vilket motsvarar mer än 650 patientår av exponering för tasquinimod. Omfattande dataset inklusive regulatoriskt paket med preklinisk och klinisk säkerhet och CMC-dokumentation i full kommersiell skala har genererats.

Påverkar tumörmikromiljön

Fas Ib/IIa i multipelt myelom

Pågår

Med prekliniska data och tidigare klinisk erfarenhet av tasquinimod som utgångspunkt påbörjades en klinisk studie och första patienten doserades i augusti 2020. Studien rekryterar patienter med relapse- rande eller refraktärt multipelt myelom som genomgått åtminstone en behandling för myelom och genomförs i två steg:

  • I första steget (A) utvärderas tasquinimod som en monoterapi
  • I andra steget (B) utvärderas kombinationen av tasquinimod och en oral standardbehandling för myelom (IRd; ixazomib, lenalidomid, dexametason)

De primära målen i studien är säkerhet och tolerabilitet och viktiga sekundära mål inkluderar preliminär effekt mätt som objektiv behandlingsrespons.

Viktiga milstolpar uppnåddes i oktober 2021 och februari 2022. Tio patienter i del A hade behandlats med ökande doser av tasquinimod och säkerhetsavläsningen visade att tasquinimod i allmänhet tolererades väl. Den optimala dosen och behandlingsschemat för tasquinimod, när det används som monoterapi i patienter med multipelt myelom, har fastställts till 1 mg per dag efter en veckas uppstart med 0,5 mg dagligen. Detta är jämförbart med det behandlingsschema som använts i tidigare studier med tasquinimod. De patienter som ingick i denna studiefas var kraftigt förbehandlade och 8 av de 10 patienterna var trippelt refraktära mot IMDs, proteasomhämmare och anti-CD38 monoklonala antikroppar. Även om ingen av patienterna formellt uppnådde ett partiellt svar, uppnådde 3 patienter med dokumenterad progressiv myelomsjukdom vid studiens inträde signifikanta perioder av stabil sjukdom vid behandling med tasquinimod som monoterapi. Detta tyder på att tasquinimod har anti- myelomaktivitet i patienter med avancerad sjukdom som är resistenta mot etablerade terapier.

I februari 2022 gick studien vidare till den tidigare planerade kombinationsdelen av fas Ib/IIa- studien i vilken behandling med tasquinimod testas i patienter med multipelt myelom i kombination med de oralt administrerade terapierna för behandling av multipelt myelom ixazomib, lenalidomid och dexametason (IRd). Studiens interimsdata presenterades i Juni 2023 vid det årliga ASCO mötet i Chicago. Resultaten visade att tasquinimod ensamt och i kombination med IRd tolererades väl.
Tre patienter i monoterapidelen med progressiv sjukdom vid studiestart uppvisade stabilisering av sjukdomen. Dessa tre patienter hade 6-12 tidigare behandlingslinjer. I kombinationsdelen tasquinimod + IRd har en patient av fem (20%) fått en långvarig partiell respons sedan April 2022 trots att patienten tidigare varit resistent till liknande kombinationer. Rekrytering till kombinationsdelen av studien pågår.

Studien utförs i ett akademiskt samarbete med Abramson Cancer Center, Philadelphia, USA, med huvudprövare Dr. Dan Vogl. Mer information om studiens design finns på clinicaltrials.gov (NCT04405167).

Publikationer

S100A8/S100A9 Promote Progression of Multiple Myeloma via Expansion of Megakaryocytes. Lin C, Garcia-Gerique L, Bonner EE, Mastio J, Rosenwasser M, Cruz Z, Lawler M, Bernabei L, Muthumani K, Liu Q, Poncz M, Vogl T, Törngren M, Eriksson H, Vogl DT, Gabrilovich DI, Nefedova Y. Cancer Res Commun. 2023 Mar 13;3(3):420-430. Läs artikeln här.

Tasquinimod suppresses tumor cell growth and bone resorption by targeting immunosuppressive myeloid cells and inhibiting c-MYC expression in multiple myeloma. Fan R, Satilmis H, Vandewalle N, Verheye E, Vlummens P, Maes A, Muylaert C, De Bruyne E, Menu E, Evans H, Chantry A De Beule N, Hose D, Törngren M, Eriksson H, Vanderkerken K, Maes K, Breckpot K, De Veirman K. J Immunother Cancer. 2023 Jan;11(1):e005319. Läs artikeln här.

Targeting S100A9 in the Inflammatory Myelodysplastic Hematopoietic Niche Reprograms the Functional Properties of CD271+ Mesenchymal Stromal Cells. Manja Wobus, Ekaterina Balaian, Triantafyllos Chavakis, Alexander Funk, Thomas Krüger, Uwe Platzbecker, Marie Törngren, Helena Eriksson, Eva Bondesson, Martin Bornhäuser, Katja Sockel. Presenterades på 64rd ASH Annual Meeting & Exposition 2022. Läs postern här.

Tasquinimod Targets Immunosuppressive Myeloid Cells, Increases Osteogenesis and Has Direct Anti-Myeloma Effects By Inhibiting c-Myc Expression in Vitro and In Vivo. Rong Fan, Hatice Satilmis, Niels Vandewalle, Elke De Bruyne, PhD, Eline Menu, PhD, Andrew D Chantry, PhD, MD, Holly Evans, BSc, Marie Törngren, Helena Eriksson, PhD, Karine Breckpot, PhD, Ken Maes, PhD, Karin Vanderkerken, PhD, Kim De Veirman, PhD. Presenterades på 63rd ASH Annual Meeting & Exposition 2021. Läs abstraktet här och hela postern här.

Targeting the Inflammatory Niche in MDS By Tasquinimod Restores Hematopoietic Support and Suppresses Immune-Checkpoint Expression in Vitro. Manja Wobus, PhD, Ekaterina Balaian, Uta Oelschlaege, PhD, Russell Towers, Kristin Möbus, Ivonne Habermann, Rebekka Wehner, Friedrich Stölzel, Triantafyllos Chavakis, Marie Törngren, Helena Eriksson, PhD, Uwe Platzbecker, MD, Christoph Röllig, MD, MSC, Martin Bornhäuser, MD, Katja Sockel. Presenterades på 63rd ASH Annual Meeting & Exposition 2021. Läs abstraktet här och hela postern här.

Inhibition of S100A9 with tasquinimod demonstrates potent anti-tumor activity in pre-clinical models of multiple myeloma. Cindy Lin , Aubrey Leso , Matthew Rosenwasser , Marie Torngren , Helena Eriksson , Yulia Nefedova. Presenteras på den virtuella versionen av 25th European Hematology Association (EHA) Annual Congress Meeting 2020. Läs abstraktet här och hela postern här.

A randomized, double blind, placebo controlled phase 2 study of maintenance therapy with tasquinimod in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer responsive to or stabilized during first-line docetaxel chemotherapy. Fizazi K, Ulys A, Sengeløv L, Moe M, Ladoire S, Thiery-Vuillemin A, Flechon A, Guida A, Bellmunt J, Climent MA, Chowdhury S, Dumez H, Matouskova M, Penel N, Liutkauskiene S, Stachurski L, Sternberg CN, Baton F, Germann N, Daugaard G. Ann Oncol. 2017; 28: 2741-46

A Phase II Multicentre, Open-Label, Proof-of-Concept Study of Tasquinimod in Hepatocellular, Ovarian, Renal Cell, and Gastric Cancers. Escudier B, Faivre S, Van Cutsem E, Germann N, Pouget J-C, Plummer R, Vergote I, Thistlethwaite F, Bjarnason GA, Jones R, Mackay H, Edeline J, Fartoux L, Hirte H, Oza A. Targ Oncol. 2017; 12: 655–61

Phase Ib Trial of Cabazitaxel and Tasquinimod in Men With Heavily Pretreated Metastatic Castration Resistant Prostate Cancer (mCRPC): The CATCH Trial. Armstrong A, Humeniuk M, Healy P, Szmulewitz R, Winters C, Kephart J, Harrison M, Martinez E, Mundy K, Halabi S, George D. The Prostate. 2017; 77: 385-95

Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Phase III Study of Tasquinimod in Men With Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer. Sternberg C., Armstrong A., Pili R., Ng S., Huddart R., Agarwal N., Khvorostenko D., Lyulko O., Brize A., Vogelzang N., Delva R., Harza M, Thanos A, James N., Werbrouck P., Bögemann M., Hutson T, Milecki P., Chowdhury S., Gallardo E., Schwartsmann G., Pouget J-C., Baton F., Nederman T., Tuvesson H., Carducci M. J. Clin. Oncol. 2016; 34(22): 2636-43.

Tasquinimod modulates tumor-infiltrating myeloid cells and improves the antitumor immune response to PD-L1 blockade in bladder cancer. Nakhlé J., Pierron V., Bauchet A-L., Plas P., Thiongane A., Meyer-Losic F., Schmidlin F. Oncoimmunol 2016; 5:6, e1145333

Tasquinimod triggers an early change in the polarization of tumor associated macrophages in the tumor microenvironment. Olsson A., Nakhlé J., Sundstedt A., Plas P., Bauchet A-L., Pierron V., Bruetschy L., Deronic A., Törngren M., Liberg D., Schmidlin F., Leanderson T. J ImmunoTher Cancer. 2015; 3:53

A novel agent tasquinimod demonstrates a potent anti-tumor activity in pre-clinical models of multiple myeloma. Ramachandran I.R., Lin C., Chase T., Gabrilovich D., Nefedova Y. Blood 2014; 124: 5729.

Tasquinimod modulates suppressive myeloid cells and enhances cancer immunotherapies in murine models. Shen L, Sundstedt A, Ciesielski MJ, Miles KM, Celander M, Adelaiye R, Orillion A, Ciamporcero E, Ramakrishnan S, Ellis L, Fenstermaker RA, Abrams SI, Eriksson H, Leanderson T, Olsson A, Pili R. Cancer Immunol Res. 2014; 3(2): 1-13

Phase II Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study of Tasquinimod in Men With Minimally Symptomatic Metastatic Castrate-Resistant Prostate Cancer. Pili R, Häggman M, Stadler W.M, Gingrich J.R, Assikis V.J, Björk A, Nordle Ö, Forsberg G, Carducci M.A, Armstrong A.J. J. Clin. Oncol. 2011; 29(30): 4022-4028

Open-label, clinical phase I studies of tasquinimod in patients with castration-resistant prostate cancer. O Bratt, M Häggman, G Ahlgren, Ö Nordle, A Björk and J-E Damber. Br J Cancer. 2009; 101(8): 1233-40

Identification of ABR-215050 as lead second generation quinoline-3-carboxamide anti-angiogenic agent for the treatment of prostate cancer. Isaacs JT, Pili R, Qian DZ, Dalrymple SL, Garrison JB, Kyprianou N, Björk A, Olsson A, Leanderson T. Prostate. 2006; 66: 1768-78