Tasquinimod

Tasquinimod är en småmolekylär immunmodulator och representerar en ny produktklass med en verkningsmekanism som kompletterar nuvarande behandlingar av hematologiska cancerformer med stort medicinskt behov. För närvarande genomförs en fas Ib/IIa-studie i multipelt myelom.

Detta är tasquinimod

Det nedtryckta immunförsvaret i tumörmikromiljön i benmärgen är avgörande för utveckling av multipelt myelom och en viktig drivkraft för återfall i sjukdomen och utveckling av behandlingsresistens. Tasquinimod utövar verkan på speciella immunceller i tumörmikromiljön, särskilt immunsuppressiva myeloida celler, och öppnar därigenom upp kroppens eget immunsystem för att attackera cancercellerna. Med denna unika verkningsmekanism har tasquinimod potential, som singelterapi och i kombination med andra läkemedel, att överkomma resistens och ge ökad överlevnad för patienter som gått i progress på befintlig behandling.

Multipelt myelom

Multipelt myelom är en obotlig hematologisk cancerform där onormala plasmaceller i benmärgen växer okontrollerat, medan andra blodbildande celler som vita och röda blodkroppar och blodplättar undertrycks. Detta leder till blodbrist, infektioner, nedbrytning av benvävnad och njursvikt. Trots nya behandlingar, som avsevärt förbättrat livslängden för patienter med multipelt myelom, är sjukdomens biologiska heterogenitet och uppkomsten av läkemedelsresistens en stor utmaning och det medicinska behovet av innovativa behandlingsmetoder är fortfarande stort.

Myelofibros

Myelofibros är en sällsynt hematologisk cancerform som tillhör en grupp sjukdomar som kallas myeloproliferativa neoplasmer. Den bakomliggande orsaken till myelofibros är okänd. Den uppskattade årliga incidensen av myelofibros är 0,4-1,3 fall per 100 000 personer i Europa. Patienter med myelofibros har en onormal produktion av blodbildande celler som leder till att frisk benmärg ersätts med ärrvävnad (fibros). På grund av bristen på normal produktion av blodkroppar uppvisar patienter vanligtvis avvikelser i laboratorievärden såsom anemi och förändringar i antalet vita blodkroppar och differentiering av blodkroppar. Senare symtom inkluderar förstoring av mjälten, ökad risk för infektioner, nattliga svettningar och feber. Myelofibros är associerat med förkortad överlevnad och dödsorsaker inkluderar benmärgssvikt och omvandling till akut leukemi. Myelofibros kan behandlas med benmärgstransplantation för kvalificerade individer, erytropoietin för att hantera anemi och JAK2-hämmare för att minska mjältens storlek. Idag finns tre läkemedel godkända för dessa patienter som symtomriktad terapi: Hydroxy-urea, ruxolitinib och fedratinib (de två sistnämnda är JAK2-hämmare). För närvarande finns det inga godkända terapier som skulle upphäva benmärgsfibros vid myelofibros. Myelofibros är en sällsynt hematologisk cancerform med endast begränsade behandlingsalternativ tillgängliga. Marknaden är mindre utvecklad men beräknas till över 1,0 miljarder USD till 2027(MarketWatch 2021).

Stor marknad för behandling av multipelt myelom

Den förväntade årliga incidensen av diagnostiserade nya fall av multipelt myelom i USA är cirka 30 000 patienter, i Europa respektive Japan estimeras cirka 40 000 respektive 7 000 nya patienter diagnostiseras årligen.

Den globala försäljningen av läkemedel för behandling av multipelt myelom bedöms till 27,8 miljarder USD år 2027 (Global Data Report mars 2019).

Marknaden för läkemedel för behandling av multipelt myelom växer starkt och förväntas visa fortsatt god tillväxt som en följd av ökad incidens på grund av den högre förekomsten av en äldre befolkning, längre progressionsfri och total överlevnad samt minskad dödlighet på grund av att fler behandlingar och kombinationsalternativ är tillgängliga. USA representerar cirka hälften av marknaden och länderna inom EU cirka 40 procent av den totala marknaden.

Multipelt myelom – en viktig marknad som drivs av behandlingsalternativ och framtagande av läkemedelskombinationer

Presenterade data baseras på prognos från GlobalData (Mars 2019) för 2027 för de 8 största marknaderna (USA, EU5, Japan, Kina).

Befintliga behandlingar

Multipelt myelom-patienter genomgår flera olika behandlingar. I såväl inledande som återfallsbehandling är målet att stabilisera patientens sjukdom och därigenom uppnå en så lång period av effektiv sjukdomskontroll som möjligt. För att stödja djupare och hållbara effekter samt att övervinna behandlingsresistens behandlas patienter standardmässigt med kombinationer av läke-medel från tillgängliga produktklasser. För närvarande domineras marknaden av läkemedel som kan delas in i fyra huvudklasser: immunmodulerande imider (IMiDs), proteasomhämmare (PI), monoklonala antikroppar samt alkylerande medel.

Sjukdomsförlopp i multipelt myelom

Tasquinimod i multipelt myelom

Tasquinimod kommer att utvecklas som en ny produktklass med en ny verkningsmekanism som skiljer sig från övriga terapier och har därmed potential att övervinna problemet med läkemedelsresistens. Den kliniska säkerhetsprofilen for tasquinimod ar välkänd. Med tanke på den goda tolerabiliteten och möjligheten att kombinera med tillgängliga produktklasser har tasquinimod potential att over tid expandera från en initial position som 3:e linjens behandling såväl som till tidigare behandlingslinjer, liknande patientpopulationen som studeras i den pågående kliniska studien. Det finns en betydande marknadsmöjlighet for ett nytt läkemedel i en ny produktklass för multipelt myelom.

Pågående klinisk utveckling

Tasquinimod utvärderas för närvarande i en klinisk studie i multipelt myelom. Studien som startade i augusti 2020 och pågår i USA utvärderar tasquinimod både som mono- och kombinationsterapi, mer information om den pågående studien finns i rutan nedan.

Tidigare klinisk erfarenhet av tasquinimod

Tasquinimod har varit under utveckling för behandling av prostatacancer med ett komplett kliniskt utvecklingsprogram, fas I-III, genomfört. Resultaten från fas III-prövningen i prostatacancer visade att tasquinimod förlängde den progressionsfria överlevnaden (PFS) men inte den totala överlevnadstiden (OS) jämfört med placebo i denna patientpopulation och utvecklingen för prostatacancer avslutades (Sternberg et al, 2016; clinicaltrials.gov: NCT02057666). Tasquinimod har studerats i både friska frivilliga och cancerpatienter. Kliniska effekter och god säkerhet har visats i fler än 1 500 patienter vilket motsvarar mer än 650 patientår av exponering för tasquinimod. Omfattande dataset inklusive regulatoriskt paket med preklinisk och klinisk säkerhet och CMC-dokumentation i full kommersiell skala har genererats.

Påverkar tumörmikromiljön

Fas Ib/IIa i multipelt myelom

Pågår

Med prekliniska data och tidigare klinisk erfarenhet av tasquinimod som utgångspunkt påbörjades en klinisk studie och första patienten doserades i augusti 2020. Studien rekryterar patienter med relapserande eller refraktärt multipelt myelom som genomgått åtminstone en behandling för myelom och genomförs i två steg:

  • I första steget (A) utvärderas tasquinimod som en monoterapi
  • I andra steget (B) utvärderas kombinationen av tasquinimod och en oral standardbehandling för myelom (IRd; ixazomib, lenalidomid, dexametason)

De primära målen i studien är säkerhet och tolerabilitet och viktiga sekundära mål inkluderar preliminär effekt mätt som objektiv behandlingsrespons.

Oktober 2021 nåddes en viktig milstolpe:

  • Tio patienter i steg A har behandlats med ökande doser av tasquinimod och säkerhetsavläsningen visade att tasquinimod generellt tolererades väl
  • Den optimala dosen och behandlingsschemat för tasquinimod, när det används som monoterapi i patienter med multipelt myelom, har fastställts till 1 mg per dag efter en veckas uppstart med 0,5 mg dagligen. Detta är jämförbart med det behandlingsschema som använts i tidigare studier med tasquinimod

Studien har nu gått vidare till den tidigare planerade kombinationsdelen, där behandling med tasquinimod testas i patienter med multipelt myelom i kombination med de oralt administrerade terapierna för myelom ixazomib, lenalidomid och dexametason (IRd).

Studien utförs i ett akademiskt samarbete med Abramson Cancer Center, Philadelphia, USA, med huvudprövare Dr. Dan Vogl. Mer information om studiens design finns på clinicaltrials.gov (NCT04405167).

Publikationer

Tasquinimod Targets Immunosuppressive Myeloid Cells, Increases Osteogenesis and Has Direct Anti-Myeloma Effects By Inhibiting c-Myc Expression in Vitro and In Vivo. Rong Fan, Hatice Satilmis, Niels Vandewalle, Elke De Bruyne, PhD, Eline Menu, PhD, Andrew D Chantry, PhD, MD, Holly Evans, BSc, Marie Törngren, Helena Eriksson, PhD, Karine Breckpot, PhD, Ken Maes, PhD, Karin Vanderkerken, PhD, Kim De Veirman, PhD. Presenterades på 63rd ASH Annual Meeting & Exposition 2021. Läs abstraktet här och hela postern här.

Targeting the Inflammatory Niche in MDS By Tasquinimod Restores Hematopoietic Support and Suppresses Immune-Checkpoint Expression in Vitro. Manja Wobus, PhD, Ekaterina Balaian, Uta Oelschlaege, PhD, Russell Towers, Kristin Möbus, Ivonne Habermann, Rebekka Wehner, Friedrich Stölzel, Triantafyllos Chavakis, Marie Törngren, Helena Eriksson, PhD, Uwe Platzbecker, MD, Christoph Röllig, MD, MSC, Martin Bornhäuser, MD, Katja Sockel. Presenterades på 63rd ASH Annual Meeting & Exposition 2021. Läs abstraktet här och hela postern här.

Inhibition of S100A9 with tasquinimod demonstrates potent anti-tumor activity in pre-clinical models of multiple myeloma. Cindy Lin , Aubrey Leso , Matthew Rosenwasser , Marie Torngren , Helena Eriksson , Yulia Nefedova. Presenteras på den virtuella versionen av 25th European Hematology Association (EHA) Annual Congress Meeting 2020. Läs abstraktet här och hela postern här.

A randomized, double blind, placebo controlled phase 2 study of maintenance therapy with tasquinimod in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer responsive to or stabilized during first-line docetaxel chemotherapy. Fizazi K, Ulys A, Sengeløv L, Moe M, Ladoire S, Thiery-Vuillemin A, Flechon A, Guida A, Bellmunt J, Climent MA, Chowdhury S, Dumez H, Matouskova M, Penel N, Liutkauskiene S, Stachurski L, Sternberg CN, Baton F, Germann N, Daugaard G. Ann Oncol. 2017; 28: 2741-46

A Phase II Multicentre, Open-Label, Proof-of-Concept Study of Tasquinimod in Hepatocellular, Ovarian, Renal Cell, and Gastric Cancers. Escudier B, Faivre S, Van Cutsem E, Germann N, Pouget J-C, Plummer R, Vergote I, Thistlethwaite F, Bjarnason GA, Jones R, Mackay H, Edeline J, Fartoux L, Hirte H, Oza A. Targ Oncol. 2017; 12: 655–61

Phase Ib Trial of Cabazitaxel and Tasquinimod in Men With Heavily Pretreated Metastatic Castration Resistant Prostate Cancer (mCRPC): The CATCH Trial. Armstrong A, Humeniuk M, Healy P, Szmulewitz R, Winters C, Kephart J, Harrison M, Martinez E, Mundy K, Halabi S, George D. The Prostate. 2017; 77: 385-95

Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Phase III Study of Tasquinimod in Men With Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer. Sternberg C., Armstrong A., Pili R., Ng S., Huddart R., Agarwal N., Khvorostenko D., Lyulko O., Brize A., Vogelzang N., Delva R., Harza M, Thanos A, James N., Werbrouck P., Bögemann M., Hutson T, Milecki P., Chowdhury S., Gallardo E., Schwartsmann G., Pouget J-C., Baton F., Nederman T., Tuvesson H., Carducci M. J. Clin. Oncol. 2016; 34(22): 2636-43.

Tasquinimod modulates tumor-infiltrating myeloid cells and improves the antitumor immune response to PD-L1 blockade in bladder cancer. Nakhlé J., Pierron V., Bauchet A-L., Plas P., Thiongane A., Meyer-Losic F., Schmidlin F. Oncoimmunol 2016; 5:6, e1145333

Tasquinimod triggers an early change in the polarization of tumor associated macrophages in the tumor microenvironment. Olsson A., Nakhlé J., Sundstedt A., Plas P., Bauchet A-L., Pierron V., Bruetschy L., Deronic A., Törngren M., Liberg D., Schmidlin F., Leanderson T. J ImmunoTher Cancer. 2015; 3:53

A novel agent tasquinimod demonstrates a potent anti-tumor activity in pre-clinical models of multiple myeloma. Ramachandran I.R., Lin C., Chase T., Gabrilovich D., Nefedova Y. Blood 2014; 124: 5729.

Tasquinimod modulates suppressive myeloid cells and enhances cancer immunotherapies in murine models. Shen L, Sundstedt A, Ciesielski MJ, Miles KM, Celander M, Adelaiye R, Orillion A, Ciamporcero E, Ramakrishnan S, Ellis L, Fenstermaker RA, Abrams SI, Eriksson H, Leanderson T, Olsson A, Pili R. Cancer Immunol Res. 2014; 3(2): 1-13

Phase II Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study of Tasquinimod in Men With Minimally Symptomatic Metastatic Castrate-Resistant Prostate Cancer. Pili R, Häggman M, Stadler W.M, Gingrich J.R, Assikis V.J, Björk A, Nordle Ö, Forsberg G, Carducci M.A, Armstrong A.J. J. Clin. Oncol. 2011; 29(30): 4022-4028

Open-label, clinical phase I studies of tasquinimod in patients with castration-resistant prostate cancer. O Bratt, M Häggman, G Ahlgren, Ö Nordle, A Björk and J-E Damber. Br J Cancer. 2009; 101(8): 1233-40

Identification of ABR-215050 as lead second generation quinoline-3-carboxamide anti-angiogenic agent for the treatment of prostate cancer. Isaacs JT, Pili R, Qian DZ, Dalrymple SL, Garrison JB, Kyprianou N, Björk A, Olsson A, Leanderson T. Prostate. 2006; 66: 1768-78