Naptumomab

Naptumomab estafenatox (naptumomab) är en tumörriktad immunterapi som stärker immunsystemets förmåga att känna igen och döda tumörer. Naptumomab utvecklas av Active Biotechs samarbetspartner NeoTX för behandling av solida tumörer.

Detta är naptumomab

Naptumomab, en så kallad tumörriktad superantigen-substans (Tumor Targeting Superantigen, TTS), är ett fusionsprotein och innehåller Fab-fragmentet från en antikropp som binder till tumörantigenet 5T4 som uttrycks på många olika typer av solida tumörer. Antikroppsdelen av naptumomab är sammanslaget med ett bakteriellt superantigen som aktiverar specifika T-celler som uppvisar en viss uppsättning T-cellsreceptorer. Sammanfattningsvis så fungerar naptumomab genom att aktivera T-cellerna i kroppens immunförsvar och styra dem till 5T4-proteinet på tumören. Detta leder till en ansamling av aktiverade T-celler i tumören och avdödning av tumörcellerna.

 

NAPTUMOMABs verkningsmekanism

Solida tumörer

Cancer är ett samlingsnamn för en stor grupp sjukdomar som karaktäriseras av tillväxt av onormala celler som kan invadera angränsande delar av kroppen eller sprida sig till andra organ. Cancer är den näst vanligaste dödsorsaken i världen. Lung-, prostata-, kolorektal-, mag- och levercancer är de vanligaste typerna av cancer hos män, medan bröst-, kolorektal-, lung-, livmoderhals- och sköldkörtelcancer är de vanligaste bland kvinnor (www.who.int/health-topics/cancer).

Marknad

Immunterapi är ett av de senaste årens stora genombrott inom cancerbehandling, vilket återspeglas i att checkpoint-hämmarna Keytruda, Opdivo, Imfinzi och Tecentriq tillsammans uppnådde en global försäljning om 30,7 miljarder USD under 2021 (Global Data report 2022). Den starka försäljningsutvecklingen för checkpoint-hämmare förväntas att fortsätta och försäljningen beräknas till 60 miljarder USD 2028 (Global Data report 2022).

Befintliga behandlingar

Behandling av solida tumörer kombinerar i allmänhet flera typer av terapier, som traditionellt kan innefatta kirurgi, kemoterapi och strålbehandling. Immunterapi har haft en avgörande betydelse för cancervården de senaste åren och marknaden för immunonkologi har vuxit kraftigt. Terapier som syftar till att dämpa immunhämning domineras av biologiska läkemedel som klassificeras som checkpoint-hämmare. Ett flertal nya checkpoint-hämmare har blivit godkända för behandling av olika solida tumörformer.

Naptumomab i solida tumörer

Naptumomab ökar immunsystemets förmåga att upptäcka och angripa tumörer och prekliniska data från olika experimentella modeller visar synergistisk antitumöreffekt och förlängd total överlevnad när naptumomab kombineras med checkpoint-hämmare.

Checkpoint-hämmare är en grupp av cancerläkemedel som fungerar genom att aktivera immunsvaret för att angripa tumören. Trots de senaste årens framgångar med dessa immunterapier är det fortfarande en utmaning för kroppens immunförsvar att hitta tumörcellerna och det finns ett fortsatt behov av att optimera behandlingseffekten av checkpoint-hämmare.

Pågående klinisk utveckling

Två studier pågår för närvarande:

  • En öppen, multicenter, dosundersökande klinisk fas Ib/II-studie med naptumomab i kombination med checkpoint-hämmare (durvalumab) och
  • en öppen fas IIa-studie i USA som utvärderar naptumomab i kombination med docetaxel i patienter med avancerad eller metastaserad icke-småcellig lungcancer (NSCLC) som tidigare behandlats med checkpoint-hämmare.

I de båda pågående studierna förbehandlas patienter med obinutuzumab, en B-cellsterapi, för att sänka nivåerna av anti-läkemedelsantikroppar (ADA) mot naptumomab.

Mer information om de pågående studierna finns i rutorna nedan.

En ny fas I-studie planeras också med naptumomab kombinerat med checkpoint-hämmaren pembrolizumab i patienter med urotelcancer. Mer information om studien finns tillgänglig på clinicaltrial.gov (NCT05894447) och på neotx.com.

Tidigare klinisk erfarenhet med naptumomab

Säkerheten och tolerabiliteten för naptumomab som monoterapi och i kombination med standard-behandling har fastställts i kliniska studier som omfattar mer än 300 patienter.

Den tidigare kliniska utvecklingen av naptumomab inkluderar fas I-studier i patienter med avancerad icke-småcellig lungcancer, njurcancer och bukspottkörtelcancer och en fas II/III-studie i kombination med interferon-alfa i patienter med njurcancer.

Att kombinera checkpoint-hämmare med det unika verkningssättet för naptumomab kan vara en användbar strategi för att behandla flera typer av cancer, som inte svarar på behandling med enbart checkpoint-hämmare.

Naptumomab ökar immunsystemets förmåga att upptäcka tumörer

Fas Ib/II Studie i avancerad solid cancer

Pågår

En öppen, multicenter, dosundersökande klinisk fas Ib/II-studie med naptumomab i kombination med checkpoint-hämmare (durvalumab) pågår. Studien rekryterar tidigare behandlade patienter med avancerad eller metastaserande, 5T4-positiva solida tumörer.

Fas Ib delen är avslutad och rekommenderad fas II dos är fastställd. Studien inleddes under H2 2019 och genomförs enligt ett avtal med AstraZeneca.

Interim data avseende säkerhet och preliminära effektdata från studien presenterades vid American Association for Cancer Research (AACR) årsmöte i Orlando, Florida, USA, i april 2023. Data, baserat på 59 patienter med tidigare behandlad avancerad eller metastaserad sjukdom visar att naptumomab i kombination med durvalumab tolereras väl med begränsad toxicitet vid den rekommenderade fas II-dosen. Varaktiga, inklusive fullständiga, behandlingssvar sågs hos patienter där svar på enbart checkpoint-hämmare inte förväntades. Dessutom tyder resultaten på att förbehandling med obinutuzumab, en B-cellsterapi, minskar bildningen av anti-läkemedelsantikroppar mot naptumomab.

En kohortexpansion av denna studie med patienter som lider av matstrupscancer planeras. Mer information om studien finns tillgänglig på clinicaltrial.gov (NCT03983954) och neotx.com.

Fas IIa-studie i kombination med docetaxel i patienter med icke-småcellig lungcancer

Pågår

En öppen fas IIa-studie i USA som utvärderar naptumomab i kombination med docetaxel i patienter med avancerad eller metastaserad icke-småcellig lungcancer (NSCLC) som tidigare behandlats med checkpoint-hämmare har avslutat rekryteringen och beräknas presentera resultat 2024. Det primära studiemålet är objektiv responsfrekvens.

I oktober 2021 meddelades att första patienten hade rekryterats.

I juni 2022 tillkännagavs att studien kommer att börja rekrytera till den andra etappen, efter framgångsrikt slutförande av den första etappen.

För att gå från det första till det andra steget krävdes behandlingsrespons i minst två av tio patienter. För mer information om studien, besök clinicaltrials.gov (NCT04880863) och neotx.com.

Publikationer

Tumor-targeted superantigens produce curative tumor immunity with induction of memory and demonstrated antigen spreading. Meir Azulay, Michal Shahar, Eitan Shany, Eti Elbaz, Sveta Lifshits, Marie Törngren, Adam Friedmann, Robert Kramer & Gunnar Hedlund. Journal of Translational Medicine 2023 21:222. Läs artikeln här.

Phase I dose escalation, pharmacokinetic and pharmacodynamic study of naptumomab estafenatox alone in patients with advanced cancer and with docetaxel in patients with advanced non-small-cell lung cancer. Hossein Borghaei, Katherine Alpaugh, Gunnar Hedlund, Göran Forsberg, Corey Langer, Andre Rogatko, Robert Hawkins, Svein Dueland, Ulrik Lassen, Roger B Cohen. J Clin Oncol. 2009 Sep 1; 27 (25): 4116-23.

Selective T cell Redirection Proteins (STR) Enhance the Anti-Tumor Activity of Checkpoint Inhibitors (CPIs) and can Lead to Long-Lasting Immunity Againstthe Tumor. Meir Azulay, Sveta Lifshits, EitanShany, Adam Friedmann, Gunnar HedlundandMichal Shahar. NeoTXTherapeuticsLTD, Rehovot, Israel. Läs hela postern här.

Naptumomab Estafenatox induces T cell recognition, turning anti-PD-1 unresponsive ”cold” tumors into ”hot” responsive tumors. Azulay M, Lifshits S, Fridman A, Hedlund G, Törngren M, Shahar M. Poster presentation at AACR Annual Meeting 2018. Läs hela postern här.

A Randomized Phase II/III Study of Naptumomab Estafenatox + IFNα versus IFNα in Renal Cell Carcinoma: Final Analysis with Baseline Biomarker Subgroup and Trend Analysis. Hawkins R, Gore M, Shparyk Y, Bondar V, Gladkov O, Ganev T, Harza M, Polenkov S, Bondarenko I, Karlov P, Karyakin O, Khasanov R, Hedlund G, Forsberg G, Nordle Ö, Eisen T. Clin Cancer Res. 2016; 22(13): 3172-81

Immunological response and overall survival in a subset of advanced renal cell carcinoma patients from a randomized phase 2/3 study of naptumomab estafenatox plus IFN-α versus IFN-α. Elkord E, Burt DJ, Sundstedt A, Nordle Ö, Hedlund G, Hawkins R. Oncotarget. 2015; 6(6): 4428-39

Naptumomab Estafenatox: targeted Immunotherapy with a Novel Immunotoxin. Eisen T, Hedlund G, Forsberg G, Hawkins R. Curr Oncol Rep. 2014; 16: 370

The tumor targeted superantigen ABR-217620 selectively engages TRBV7-9 and exploits TCR-pMHC affinity mimicry in mediating T cell cytotoxicity. Hedlund G, Eriksson H, Sundstedt A, Forsberg G, Jakobsen BK, Pumphrey N, Rödström K, Lindkvist-Petersson K, Björk P. PLoS One. 2013; 8(10): e79082

Monotherapeutically Nonactive CTLA-4 Blockade Results in Greatly Enhanced Antitumor Effects When Combined With Tumor-targeted Superantigens in a B16 Melanoma Model. Sundstedt A, Celander M, Eriksson H, Törngren M, Hedlund G. J Immunother. 2012; 35(4): 344–53

Tumor-Targeted Superantigens, in Fusion Protein Technologies for Biopharmaceuticals: Applications and Challenges. Hedlund G, Forsberg G, Nederman T, Sundstedt A, Dahlberg L, Tiensuu M, Nilsson, M. (ed S. R. Schmidt) 2013; p365-381, John Wiley & Sons, Inc., Hoboken, NJ, USA

Naptumomab estafenatox: a new immunoconjugate. Robinson MK, Alpaugh KR, Borghaei H. Expert Opin Biol Ther. 2010; 10: 273-79

Naptumomab estafenatox, an engineered antibody-superantigen fusion protein with low toxicity and reduced antigenicity. Forsberg G, Skartved N-J, Wallén-Öhman M, Carlsson-Nyhlen H, Behm K, Hedlund G, Nederman T. J Immunother. 2010; 33: 492-9

Phase I dose escalation, pharmakokinetic and pharmacodynamic study of naptumomab estafenatox alone in patients with advanced cancer and with docetaxel in patients with advanced non small-cell lung cancer. Borghaei H, Alpaugh K, Hedlund G, Forsberg G, Langer C, Rogatko A, Hawkins R, Dueland S, Lassen U, Cohen RB. J Clin Oncol. 2009; 27: 4116-23