Laquinimod

Laquinimod är ett oralt, immunomodulerande prövningsläkemedel med en ny verkningsmekanism som förhindrar nedbrytning av nervvävnad och inflammation direkt i det centrala nervsystemet. Laquinimod utvecklas för daglig behandling av Huntingtons sjukdom, en ovanlig neurodegenerativ sjukdom.

För närvarande pågår en fas 2-studie i Huntingtons sjukdom med resultat förväntade under andra halvåret 2018. Laquinimod har erhållit särläkemedelsstatus för denna indikation från FDA, vilket ger sju års marknadsexklusivitet i händelse av en framtida registrering.

Active Biotech har ett avtal med Teva Pharmaceutical Industries Ltd sedan 2004, täckande global utveckling och kommersialisering av laquinimod.

Kliniska prövningar

Utveckling av laquinimod i Huntingtons sjukdom pågår. Resultat från fas 2-studien LEGATO-HD förväntas under andra halvåret 2018.

Det tidigare kliniska utvecklingsprogrammet som utvärderade laquinimod inom multipel skleros (MS) inkluderar tre slutförda fas 3-studier, ALLEGRO, BRAVO och CONCERTO i skovvis förlöpande MS (RRMS) och den slutförda fas 2-studien, ARPEGGIO i patienter med primär progressiv MS (PPMS). Utvecklingen av laquinimod inom MS har avslutats.

Förhindrar nedbrytning av nervvävnad och inflammation

Fas 2 prövning i Huntingtons sjukdom

Pågående

Fas 2-studien LEGATO-HD (ClinicalTrial: NCT02215616) är en randomiserad, placebokontrollerad studie som utvärderar daglig dosering av 0,5 och 1,0 mg laquinimod som behandling för patienter med Huntingtons sjukdom. Cirka 350 patienter randomiserades i studien, huvudsakligen inom EU och USA. Den primära målparametern för studien är förändring från behandlingsstart, till efter 12 månaders behandling jämfört med placebo, av den så kallade “Unified Huntington’s Disease Rating Scale-Total Motor Scale” (UHDRS-TMS), en sjukdomsskala som mäter bland annat motorisk färdighet och kognitiv funktion. Resultat från studien förväntas under andra halvåret 2018.

Fas 3 prövningar i RRMS

Avslutade

Det globala kliniska utvecklingsprogram som utvärderat laquinimod för behandling av RRMS inkluderar tre avslutade Fas 3-studier, ALLEGRO (Comi et al. N Engl J Med 2012; 366:1000-9), BRAVO (Vollmer et al. J Neurol. 2014; 261(4):773-83) och CONCERTO (ClinicalTrials.gov ID: NCT01707992). ALLEGRO studien visade att laquinimod 0,6 mg/dag reducerade relaps frekvensen (primär målparameter) och hämmade handikapputvecklingen hos patienter med RRMS. I BRAVO studien resulterade behandlingen i en icke signifikant minskning av relaps frekvensen (primär målparameter) och handikapputveckling, men signifikant minskning av hjärnatrofi jämfört med placebo. När en obalans vid studiestart med avseende på MRI-parametrar korrigerades för i enlighet med en fördefinierad känslighetsanalys i den statistiska analysplanen visade laquinimod behandlingen en signifikant minskning av relaps frekvensen såväl som av risken för handikapputveckling. Den primära kliniska målparametern i CONCERTO, förvärring av funktionshinder bekräftat efter tre månader, uppnåddes ej. De sekundära målparametrarna (hjärnatrofi, relaps frekvens och MRI-data) uppnåddes och var i linje med tidigare studier. Den utmärkta kliniska säkerhetsprofilen för laquinimod 0.6 mg per dag, som iakttagits med över 12,000 patient-års exponering, bekräftades i CONCERTO. Fullständiga data kommer att publiceras i en vetenskaplig tidskrift. Teva har, baserat på CONCERTO-resultaten, inga planer på att bedriva fortsatt utveckling av laquinimod i RRMS.

Fas 2 prövning i PPMS

Avslutad

I april 2015 rekryterades den första patienten till ARPEGGIO studien (ClinicalTrial: NCT02284568), en randomiserad, placebokontrollerad Fas 2-prövning för att utvärdera laquinimod i PPMS. I december 2017 tillkännagav Active Biotech och Teva att den primära målparametern för studien, hjärnatrofi definierad som procent hjärnvolymsförändring från behandlingsstart till vecka 48, inte uppnåddes efter daglig oral dosering med 0,6 mg laquinimod. Inte heller den sekundära målparametern, tid till bekräftad förvärring av funktionshinder uppnåddes. Däremot observerades en substantiell reduktion av antalet nya T2 lesioner hos patienter behandlade med laquinimod, indikerande en effekt på inflammationen i centrala nervsystemet av laquinimod också hos patienter med PPMS.

Viktiga publikationer

Safety and in vivo immune assessment of escalating doses of oral laquinimod in patients with RRMS. Ziemssen T, Tumani H, Sehr T, Thomas K, Paul F, Richter N, Samara E, Spiegelstein O, Sorani E,  BarIlan O, Mimrod D, Hayardeny L. J Neuroinflammation. 2017; 14: 172

Laquinimod treatment in the R6/2 mouse model
Ellrichmann G, Blusch A, Fatoba O, Brunner J, Hayardeny L, Hayden M, Sehr D, Winklhofer KF, Saft C, Gold R. Sci Rep. 2017; 7: 4947

Laquinimod rescues striatal, cortical and white matter pathology and results in modest behavioural improvements in the YAC128 model of Huntington disease
Garcia-Miralles M, Hong X, Tan LJ, Caron NS, Huang Y, To XV, Lin RY, Franciosi S, Papapetropoulos S, Hayardeny L, Hayden MR, Chuang KH, Pouladi MA. Sci Rep. 2016; 6:31652

Laquinimod dampens hyperactive cytokine production in Huntington’s disease patient myeloid cells
Dobson L, Träger U, Farmer R, Hayardeny L, Loupe P, Hayden MR, Tabrizi SJ. J Neurochem. 2016; 137(5): 782-94

Immune parameters of patients treated with laquinimod, a novel oral therapy for the treatment of multiple sclerosis: results from a double-blind placebo-controlled study. Stasiolek M, Linker RA, Hayardeny L, Bar Ilan O, Gold R. Immun Inflamm Dis. 2015; 3(2): 45-55

A randomized placebo-controlled phase III trial of oral laquinimod for multiple sclerosis. Vollmer T. L, Sorensen  P.S,  Selmaj K,  Zipp  F,  Havrdova  E, Cohen   J. A, Sasson  N, Gilgun-Sherki  Y,  Arnold  D. L. J Neurol. 2014; 261(4): 773-83

Placebo-controlled trial of oral laquinimod in multiple sclerosis: MRI evidence of an effect on brain tissue damage. Filippi M, Rocca MA, Pagani E, De Stefano N, Jeffery D, Kappos L, Montalban X, Boyko AN, Comi G; on behalf of the ALLEGRO Study Group. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2014; 85(8): 851-8

Assessment of changes in immune measures of multiple sclerosis patients treated with laquinimod. Lund BT, Kelland EE, Hayardeny L, Barilan O, Gilmore W, Weiner LP. J Neuroimmunol. 2013; 263(1-2): 108-15

Placebo-Controlled Trial of Oral Laquinimod for Multiple Sclerosis. Comi G, Jeffery D, Kappos L, Montalban X,  Boyko A, Rocca MA, M.D., Filippi M, for the ALLEGRO Study Group. N Engl J Med. 2012; 366: 1000-9

Effect of Laquinimod on MRI-monitored disease activity in patients with RRMS: a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled phase IIb study. Comi G, Pulizzi A, Rovaris M, Abramsky O, Arbizu T, Boiko A, Gold R, Havrdova E, Komoly S, Selmaj KW, Sharrack B, Filippi M. The Lancet 2008; 371(9630): 2085-92

Treatment with laquinimod reduces development of active MRI lesions in relapsing multiple sclerosis. Polman C, Barkhof F, Sandberg-Wollheim M, Linde A, Nordle O & Nederman T. Neurology. 2005; 64(6): 987-91