Laquinimod

Laquinimod är en first-in-class immunmodulator som påverkar antigenpresenterande celler och omprogrammerar dem till att bli tolerogena, vilket leder till induktion av ett anti-inflammatoriskt immunsvar.

Detta är laquinimod

Experimentella modeller för autoimmuna/inflammatoriska sjukdomar visar att laquinimod aktiverar aryl hydrocarbon-receptorn (AhR) som finns i antigenpresenterande celler och är involverad i regleringen av dessa celler. Genom att påverka AhR omprogrammeras de antigenpresenterande cellerna till att bli tolerogena, vilket innebär att de istället för att aktivera T-celler som orsakar inflammation så aktiveras regulatoriska T-cellerna med anti-inflammatoriska egenskaper, vilket i sin tur leder till att inflammationen i ögat dämpas.

Uveit

Uveit är ett samlingsnamn för inflammationer i ögats druvhinna (uvea). Hit räknas iris, ciliarkropp och åderhinna. Uveit kan också leda till inflammationer i intilliggande vävnader, såsom näthinnan, den optiska nerven och glaskroppen. Uvea är avgörande för tillförsel av syre och näringsämnen till ögonvävnaden, och inflammation i uvea kan orsaka allvarliga vävnadsskador i ögat som kan leda till allmänna synproblem och risk för blindhet. Behandlingsmöjligheterna för patienter med icke-infektiös icke-främre uveit är begränsade och oftast behandlas patienter med långvarig, högdos steroidbehandling. Trots detta uppnås inte sjukdomskontroll i många patienter. Alternativt kan inte patienten fortsätta med steroidbehandling på grund av allvarliga biverkningar. Det finns således ett behov av säkrare terapier som kan minska eller ersätta användningen av steroider och en behandling som kan administreras på ögat för att minimera systemiska biverkningar.

Marknad

Behandlingsalternativen för patienter med icke-infektiös uveit har inte utvecklats väsentligt under många år. Den behandling som flertalet patienter får är långtidsbehandling med höga doser steroider. Fortfarande uppnår cirka 40 procent av patienterna inte sjukdomskontroll, alternativt kan inte fortsätta med höga doser steroider på grund av biverkningar.

På senare tid har intraokulära injektioner med steroider introducerats med positiva effekter för vissa patienter och med begränsade systemiska steroidrelaterade biverkningar. Att injicera en depå med fördröjd frisättning av steroider i ögat är dock inte riskfritt.

Cirka 1,6 miljon människor på de nio största marknaderna diagnosticerades med uveit 2019. Av dessa behandlades cirka 600 000 patienter för sin sjukdom, varav cirka 240 000 patienter inte svarade på behandling med kortikosteroider och är kandidater för behandlingslinje 2.

Den globala försäljningen av läkemedel för behandling av uveit uppgick 2019 till cirka 300 miljoner USD och försäljningen förväntas öka till cirka 0,8 miljarder USD år 2029. Laquinimod kommer att utvecklas som en ny behandling för icke-infektiös uveit och har potential att användas i behandlingslinje 1 som ett tillägg till steroider men även i behandlingslinje 2 för patienter som inte svarat på behandling med steroider. Det finns en betydande marknadspotential för ett nytt läkemedel i denna särläkemedelsindikation.

Icke-infektiös uveit – möjlighet till särläkemedelsstatus

Presenterade data är baserat på prognos från GlobalData (Juni 2021) för 2029 för de 8 största marknaderna (US, EU5, Japan och Australien).

Befintliga behandlingar

Standardbehandling idag för patienter med icke-infektiös uveit är höga doser med orala kortikosteroider eller injektioner av kortikosteroid i eller runt ögat. Immunsuppressiva medel, såsom metotrexat eller cyklosporin, används i andra behandlingslinjen, medan anti-TNF-antikroppar (Humira) används som andra eller tredje behandlingslinje.

Det finns ett stort medicinskt behov av nya effektiva och säkra terapier för icke-infektiös uveit:

  • cirka 35 procent av patienterna lider av allvarliga synproblem med risk för blindhet
  • cirka 40 procent av patienterna svarar inte på behandling med steroider
  • långtidsbehandling med höga doser kortikosteroider är förenat med allvarliga biverkningar
  • för närvarande finns ingen topikal behandling tillgänglig

Det finns således ett behov av nya behandlingar med kompletterande effekt till kortikosteroider för att begränsa antalet patienter som inte svarar på behandlingar i första linjen. Dessutom finns det ett behov av säkrare terapier som kan reducera eller ersätta långtidsanvändning av steroider samt en behandling som kan administreras topikalt och nå ögats baksida för att minimera systemiska biverkningar och injektionsrelaterade risker.

Laquinimod för uveit

Laquinimod utvecklas som en ny behandling för icke-infektiös, icke-främre uveit och har potential att användas i den första behandlingslinjen som ett tillägg till steroider samt i den andra behandlingslinjen för patienter där steroidbehandling saknar effekt.

Klinisk utveckling

En ögondroppsformulering av laquinimod har utvecklats och ett prekliniskt säkerhetsöverbryggande program för topikal behandling har slutförts. En klinisk fas 1 har startat för att studera ögondroppsformuleringen.

Parallellt pågår planering för en klinisk fas II-studie av orala och ögondroppsformuleringar av laquinimod i patienter med uveit.

Mer information om studien finns i rutan nedan.

Tidigare klinisk erfarenhet med laquinimod

Under åren av sen klinisk produktutveckling genererades data avseende klinisk effekt och säkerhet för laquinimod i fler än 5 000 patienter, främst i multipel skleros (MS)-patienter, vilket motsvarar över 14 000 patientår av exponering. Därutöver har dataset som omfattar fullskalig tillverkning och prekliniska säkerhetsdata till stöd för regulatoriska ansökningar gällande laquinimod för multipel skleros tagits fram.

Unika immunmodulerande egenskaper

Fas I-studie av Laquinimod ögondroppar hos friska försökspersoner

Pågår

En fas I-studie av laquinimod ögondroppar i friska försökspersoner påbörjades i december 2021. Studien kommer att omfatta upp till 42 försökspersoner som behandlas i del 1 med en ökande dos av laquinimod ögondroppar och i del 2 med upprepade doseringar av laquinimod-ögondroppar.

Studiens primära mål är säkerhet och tolerans och de sekundära avläsningarna innefattar ögontoxicitet, farmakokinetik och exponering.

Publikationer

Laquinimod arrests development of experimental autoimmune uveitis (EAU) and inhibits related immune processes, in the context of altered gut microbiota. Biying Xu, Xiuzhi Jia, Jihong Tang, Rachel R Caspi and Igal Gery,. J Immunol May 1, 2020, 204 (1 Supplement) 150.18. Läs abstraktet här.

A phase II study of laquinimod in Crohn’s disease
D’Haens G, Sandborn WJ, Colombel JF, Rutgeerts P, Brown K, Barkay H, Sakov A, Haviv A, Feagan BG. Gut. 2015 Aug;64(8):1227-35

Magnetic Resonance Spectroscopy Evaluation of Neuronal Integrity and Astrocytosis in a Phase 2 Study of Laquinimod as a Treatment for Huntington Disease (LEGATO-HD). Blair R. Leavitt, Ralf Reilmann, Mark Forrest Gordon, Karen E. Anderson, Andrew Feigin, Sarah J. Tabrizi, Julie C. Stout, Paola Piccini, Bretta Russell-Schulz, Alex L. Mackay, Beth Borowsky, Gail Rynkowski, Rita Volkinshtein, Juha-Matti Savola, Michael R. Hayden. Presenterat på den internationella kongressen ”Parkinson’s disease and movement disorders”, 2019. Läs abstraktet här och hela postern här.

Brain MRI Volume Changes after 12 months laquinimod treatment of Huntington disease (LEGATO-HD). Ralf Reilmann, Mark Forrest Gordon, Karen E. Anderson, Andrew Feigin, Sarah J. Tabrizi5, Blair R. Leavitt, Julie C. Stout, Paola Piccini, Nicola Hobbs, Richard Manber, Beth Borowsky, Gail Rynkowski, Rita Volkinshtein, Juha-Matti Savola and Michael Hayden. Presenterat på den internationella kongressen ”Parkinson’s disease and movement disorders”, 2019. Läs abstraktet här och hela postern här.

Quantitative Motor (Q-Motor) Assessments Suggest a Beneficial Central Effect of Laquinimod in a Phase II Study in Huntington Disease (LEGATO-HD). Ralf Reilmann, Mark Forrest Gordon, Robin Schubert, Karen E. Anderson, Andrew Feigin, Sarah J. Tabrizi, Blair R. Leavitt, Julie C. Stout, Paola Piccini, Beth Borowsky, Gail Rynkowski, Rita Volkinshtein, Juha-Matti Savola, Michael R. Hayden. Presenterat på den internationella kongressen ”Parkinson’s disease and movement disorders”, 2019. Läs abstraktet här och hela postern här.

Legato-HD Study: A Phase 2 Study Assessing the Efficacy and Safety of Laquinimod as a Treatment for Huntington Disease. Ralf Reilmann, Mark Forrest Gordon, Karen E. Anderson, Andrew Feigin, Sarah J. Tabrizi, Blair R. Leavitt, Julie C. Stout, Paola Piccini, Beth Borowsky, Gail Rynkowski, Rita Volkinshtein, Juha-Matti Savola and Michael Hayden. Poster presentation vid den årliga konferensen i Huntington Study Group, HSG 2018, Houston, Texas 8-10 november 2018. Läs hela postern här.

Legato-HD Study: A Phase 2 Study Assessing the Efficacy and Safety of Laquinimod as a Treatment for Huntington Disease. Ralf Reilmann, Mark Forrest Gordon, Karen E. Anderson, Andrew Feigin, Sarah Tabrizi, Blair R. Leavitt, Julie C. Stout, Paola Piccini, Beth Borowsky, Gail Rynkowski, Rita Volkinshtein, Juha Savola and Michael Hayden. Poster presentation at European Huntingtons Disease Network (EHDN) plenary meeting 2018. Läs hela postern här.

Safety and in vivo immune assessment of escalating doses of oral laquinimod in patients with RRMS. Ziemssen T, Tumani H, Sehr T, Thomas K, Paul F, Richter N, Samara E, Spiegelstein O, Sorani E, BarIlan O, Mimrod D, Hayardeny L. J Neuroinflammation. 2017; 14: 172

Laquinimod dampens hyperactive cytokine production in Huntington’s disease patient myeloid cells
Dobson L, Träger U, Farmer R, Hayardeny L, Loupe P, Hayden MR, Tabrizi SJ. J Neurochem. 2016; 137(5): 782-94

Immune parameters of patients treated with laquinimod, a novel oral therapy for the treatment of multiple sclerosis: results from a double-blind placebo-controlled study. Stasiolek M, Linker RA, Hayardeny L, Bar Ilan O, Gold R. Immun Inflamm Dis. 2015; 3(2): 45-55

A randomized placebo-controlled phase III trial of oral laquinimod for multiple sclerosis. Vollmer T. L, Sorensen P.S, Selmaj K, Zipp F, Havrdova E, Cohen J. A, Sasson N, Gilgun-Sherki Y, Arnold D. L. J Neurol. 2014; 261(4): 773-83

Placebo-controlled trial of oral laquinimod in multiple sclerosis: MRI evidence of an effect on brain tissue damage. Filippi M, Rocca MA, Pagani E, De Stefano N, Jeffery D, Kappos L, Montalban X, Boyko AN, Comi G; on behalf of the ALLEGRO Study Group. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2014; 85(8): 851-8

Assessment of changes in immune measures of multiple sclerosis patients treated with laquinimod. Lund BT, Kelland EE, Hayardeny L, Barilan O, Gilmore W, Weiner LP. J Neuroimmunol. 2013; 263(1-2): 108-15

Placebo-Controlled Trial of Oral Laquinimod for Multiple Sclerosis. Comi G, Jeffery D, Kappos L, Montalban X, Boyko A, Rocca MA, M.D., Filippi M, for the ALLEGRO Study Group. N Engl J Med. 2012; 366: 1000-9

Effect of Laquinimod on MRI-monitored disease activity in patients with RRMS: a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled phase IIb study. Comi G, Pulizzi A, Rovaris M, Abramsky O, Arbizu T, Boiko A, Gold R, Havrdova E, Komoly S, Selmaj KW, Sharrack B, Filippi M. The Lancet 2008; 371(9630): 2085-92

Treatment with laquinimod reduces development of active MRI lesions in relapsing multiple sclerosis. Polman C, Barkhof F, Sandberg-Wollheim M, Linde A, Nordle O & Nederman T. Neurology. 2005; 64(6): 987-91