Laquinimod

LEGATO-HD (ClinicalTrial: NCT02215616) är en multinationell, multicenter, randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad, parallellgrupp, fas 2-studie av laquinimod som potentiell behandling av patienter med Huntingtons sjukdom. Studien utformades för att utvärdera tre doser (0,5 mg, 1,0 mg och 1,5 mg dagligen) jämfört med placebo. Den högsta dosen, 1.5 mg avbröts i januari 2016, som en försiktighetsåtgärd efter att kardiovaskulära säkerhetsproblem observerats i multipel skleros-studier med laquinimod på 1,2 mg respektive 1,5 mg. Inga liknande problem identifierades i LEGATO-HD studien. Cirka 350 patienter randomiserades i studien, huvudsakligen inom EU och USA. Studien genomfördes av Teva i samarbete med Huntington Study Group i Europa och USA.

Det primära studiemålet, att utvärdera förändring efter 12 månaders behandling jämfört med studiestart i Unified Huntington’s Disease Rating Scale – Total Motor Score (UHDRS-TMS), för dosen 1,0 mg jämfört med placebo uppnåddes inte. Däremot uppnåddes det sekundära målet procentuell förändring av hjärnatrofi (caudatusvolym) efter 12 månader jämfört med studiestart för dosen 1,0 mg jämfört med placebo. Säkerhetsprofilen i studien var likvärdig med den förväntade i patientpopulationen.

I de explorativa utfallen ingår förändring av UHDRS-TMS och procentuell förändring i hjärnatrofi för dosen 0,5 mg, samt förändringar i uppmätt motorisk funktion, kognitiv funktion, funktionskapacitet och hjärnvolymer för doserna 1,0 respektive 0,5 mg var för sig. Hittills har data för den explorativa studieparametern Q-Motor presenterats och en effekt av laquinimod kan påvisas. Q-Motor är en känslig, standardiserad och objektiv metod för att mäta motorisk funktion hos patienter. Analys av ytterligare explorativa parametrar fortgår och data kommer att presenteras på vetenskapliga konferenser framöver.

Säkerhetsparametrarna omfattade rapporterade biverkningar, kliniska laboratorietester, vitalparametrar, EKGs, fysiska undersökningar och självmordsbenägenhet.

Det globala kliniska utvecklingsprogram som utvärderat laquinimod för behandling av RRMS inkluderar tre avslutade Fas 3-studier, ALLEGRO (Comi et al. N Engl J Med 2012; 366:1000-9), BRAVO (Vollmer et al. J Neurol. 2014; 261(4):773-83) och CONCERTO (ClinicalTrials.gov ID: NCT01707992). ALLEGRO studien visade att laquinimod 0,6 mg/dag reducerade relaps frekvensen (primär målparameter) och hämmade handikapputvecklingen hos patienter med RRMS. I BRAVO studien resulterade behandlingen i en icke signifikant minskning av relaps frekvensen (primär målparameter) och handikapputveckling, men signifikant minskning av hjärnatrofi jämfört med placebo. När en obalans vid studiestart med avseende på MRI-parametrar korrigerades för i enlighet med en fördefinierad känslighetsanalys i den statistiska analysplanen visade laquinimod behandlingen en signifikant minskning av relaps frekvensen såväl som av risken för handikapputveckling. Den primära kliniska målparametern i CONCERTO, förvärring av funktionshinder bekräftat efter tre månader, uppnåddes ej. De sekundära målparametrarna (hjärnatrofi, relaps frekvens och MRI-data) uppnåddes och var i linje med tidigare studier. Den utmärkta kliniska säkerhetsprofilen för laquinimod 0.6 mg per dag, som iakttagits med över 12,000 patient-års exponering, bekräftades i CONCERTO. Fullständiga data kommer att publiceras i en vetenskaplig tidskrift. Baserat på CONCERTO-resultaten, finns inga planer på att bedriva fortsatt utveckling av laquinimod i RRMS.

I april 2015 rekryterades den första patienten till ARPEGGIO studien (ClinicalTrial: NCT02284568), en randomiserad, placebokontrollerad Fas 2-prövning för att utvärdera laquinimod i PPMS. I december 2017 tillkännagav Active Biotech och Teva att den primära målparametern för studien, hjärnatrofi definierad som procent hjärnvolymsförändring från behandlingsstart till vecka 48, inte uppnåddes efter daglig oral dosering med 0,6 mg laquinimod. Inte heller den sekundära målparametern, tid till bekräftad förvärring av funktionshinder uppnåddes. Däremot observerades en substantiell reduktion av antalet nya T2 lesioner hos patienter behandlade med laquinimod, indikerande en effekt på inflammationen i centrala nervsystemet av laquinimod också hos patienter med PPMS.