Laquinimod

Laquinimod är ett oralt, immunomodulerande prövningsläkemedel med en ny verkningsmekanism som förhindrar nedbrytning av nervvävnad och inflammation direkt i det centrala nervsystemet. Laquinimod utvecklas för daglig behandling av Huntingtons sjukdom (HD), en ovanlig neurodegenerativ sjukdom och i juli 2018 meddelades de första resultaten från en fas 2-studie i patienter med denna sjukdom. Laquinimod har erhållit särläkemedelsstatus för denna indikation från FDA, vilket ger sju års marknadsexklusivitet i händelse av en framtida registrering.

Active Biotech har sedan 2004 haft ett utvecklings- och licensavtal med Teva Pharmaceutical Industries Ltd för laquinimod. I september 2018 återtog Active Biotech de globala utvecklings- och kommersialiseringsrättigheterna till laquinimod från Teva.

Kliniska prövningar

Active Biotech meddelade i juli 2018 att fas 2-studien LEGATO-HD, som utvärderar effekt och säkerhet hos laquinimod i Huntingtons sjukdom (HD), inte uppnådde sitt primära mål att bromsa sjukdomsutveckling. Däremot uppnåddes det sekundära målet, minskad hjärnatrofi. Laquinimod uppvisade en bra säkerhetsprofil i studien.

Det tidigare kliniska utvecklingsprogrammet som utvärderade laquinimod inom multipel skleros (MS) inkluderar tre slutförda fas 3-studier, ALLEGRO, BRAVO och CONCERTO i skovvis förlöpande MS (RRMS) och den slutförda fas 2-studien, ARPEGGIO i patienter med primär progressiv MS (PPMS). Utvecklingen av laquinimod inom MS har avslutats.

Förhindrar nedbrytning av nervvävnad och inflammation

Fas 2 prövning i Huntingtons sjukdom

Pågående

LEGATO-HD (ClinicalTrial: NCT02215616) är en multinationell, multicenter, randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad, parallellgrupp, fas 2-studie av laquinimod som potentiell behandling av patienter med Huntingtons sjukdom. Studien utformades för att utvärdera tre doser (0,5 mg, 1,0 mg och 1,5 mg dagligen) jämfört med placebo. Den högsta dosen, 1.5 mg avbröts i januari 2016, som en försiktighetsåtgärd efter att kardiovaskulära säkerhetsproblem observerats i multipel skleros-studier med laquinimod på 1,2 mg respektive 1,5 mg. Inga liknande problem identifierades i LEGATO-HD studien. Cirka 350 patienter randomiserades i studien, huvudsakligen inom EU och USA. Studien genomfördes av Teva i samarbete med Huntington Study Group

Det primära studiemålet, att utvärdera förändring efter 12 månaders behandling jämfört med studiestart i Unified Huntington’s Disease Rating Scale – Total Motor Score (UHDRS-TMS), för dosen 1,0 mg jämfört med placebo uppnåddes inte. Däremot uppnåddes det sekundära målet procentuell förändring av hjärnatrofi (caudatusvolym) efter 12 månader jämfört med studiestart för dosen 1,0 mg jämfört med placebo. Säkerhetsprofilen i studien var likvärdig med den förväntade i patientpopulationen.

I de explorativa utfallen ingår förändring av UHDRS-TMS och procentuell förändring i hjärnatrofi för dosen 0,5 mg, samt förändringar i uppmätt motorisk funktion, kognitiv funktion, funktionskapacitet och hjärnvolymer för doserna 1,0 respektive 0,5 mg var för sig. Säkerhetsparametrarna omfattade rapporterade biverkningar, kliniska laboratorietester, vitalparametrar, EKGs, fysiska undersökningar och självmordsbenägenhet.

Fas 3 prövningar i RRMS

Avslutade

Det globala kliniska utvecklingsprogram som utvärderat laquinimod för behandling av RRMS inkluderar tre avslutade Fas 3-studier, ALLEGRO (Comi et al. N Engl J Med 2012; 366:1000-9), BRAVO (Vollmer et al. J Neurol. 2014; 261(4):773-83) och CONCERTO (ClinicalTrials.gov ID: NCT01707992). ALLEGRO studien visade att laquinimod 0,6 mg/dag reducerade relaps frekvensen (primär målparameter) och hämmade handikapputvecklingen hos patienter med RRMS. I BRAVO studien resulterade behandlingen i en icke signifikant minskning av relaps frekvensen (primär målparameter) och handikapputveckling, men signifikant minskning av hjärnatrofi jämfört med placebo. När en obalans vid studiestart med avseende på MRI-parametrar korrigerades för i enlighet med en fördefinierad känslighetsanalys i den statistiska analysplanen visade laquinimod behandlingen en signifikant minskning av relaps frekvensen såväl som av risken för handikapputveckling. Den primära kliniska målparametern i CONCERTO, förvärring av funktionshinder bekräftat efter tre månader, uppnåddes ej. De sekundära målparametrarna (hjärnatrofi, relaps frekvens och MRI-data) uppnåddes och var i linje med tidigare studier. Den utmärkta kliniska säkerhetsprofilen för laquinimod 0.6 mg per dag, som iakttagits med över 12,000 patient-års exponering, bekräftades i CONCERTO. Fullständiga data kommer att publiceras i en vetenskaplig tidskrift. Teva har, baserat på CONCERTO-resultaten, inga planer på att bedriva fortsatt utveckling av laquinimod i RRMS.

Fas 2 prövning i PPMS

Avslutad

I april 2015 rekryterades den första patienten till ARPEGGIO studien (ClinicalTrial: NCT02284568), en randomiserad, placebokontrollerad Fas 2-prövning för att utvärdera laquinimod i PPMS. I december 2017 tillkännagav Active Biotech och Teva att den primära målparametern för studien, hjärnatrofi definierad som procent hjärnvolymsförändring från behandlingsstart till vecka 48, inte uppnåddes efter daglig oral dosering med 0,6 mg laquinimod. Inte heller den sekundära målparametern, tid till bekräftad förvärring av funktionshinder uppnåddes. Däremot observerades en substantiell reduktion av antalet nya T2 lesioner hos patienter behandlade med laquinimod, indikerande en effekt på inflammationen i centrala nervsystemet av laquinimod också hos patienter med PPMS.

Viktiga publikationer

Legato-HD Study: A Phase 2 Study Assessing The Efficacy And Safety Of LaquinimodAs A Treatment For Huntington Disease. Ralf Reilmann, Mark Forrest Gordon, Karen E. Anderson, Andrew Feigin, Sarah Tabrizi, Blair R. Leavitt, Julie C. Stout, Paola Piccini, Beth Borowsky, Gail Rynkowski, Rita Volkinshtein, Juha Savola and Michael Hayden. Poster presentation at European Huntingtons Disease Network (EHDN) plenary meeting 2018. Läs hela postern här.

Safety and in vivo immune assessment of escalating doses of oral laquinimod in patients with RRMS. Ziemssen T, Tumani H, Sehr T, Thomas K, Paul F, Richter N, Samara E, Spiegelstein O, Sorani E,  BarIlan O, Mimrod D, Hayardeny L. J Neuroinflammation. 2017; 14: 172

Laquinimod treatment in the R6/2 mouse model
Ellrichmann G, Blusch A, Fatoba O, Brunner J, Hayardeny L, Hayden M, Sehr D, Winklhofer KF, Saft C, Gold R. Sci Rep. 2017; 7: 4947

Laquinimod rescues striatal, cortical and white matter pathology and results in modest behavioural improvements in the YAC128 model of Huntington disease
Garcia-Miralles M, Hong X, Tan LJ, Caron NS, Huang Y, To XV, Lin RY, Franciosi S, Papapetropoulos S, Hayardeny L, Hayden MR, Chuang KH, Pouladi MA. Sci Rep. 2016; 6:31652

Laquinimod dampens hyperactive cytokine production in Huntington’s disease patient myeloid cells
Dobson L, Träger U, Farmer R, Hayardeny L, Loupe P, Hayden MR, Tabrizi SJ. J Neurochem. 2016; 137(5): 782-94

Immune parameters of patients treated with laquinimod, a novel oral therapy for the treatment of multiple sclerosis: results from a double-blind placebo-controlled study. Stasiolek M, Linker RA, Hayardeny L, Bar Ilan O, Gold R. Immun Inflamm Dis. 2015; 3(2): 45-55

A randomized placebo-controlled phase III trial of oral laquinimod for multiple sclerosis. Vollmer T. L, Sorensen  P.S,  Selmaj K,  Zipp  F,  Havrdova  E, Cohen   J. A, Sasson  N, Gilgun-Sherki  Y,  Arnold  D. L. J Neurol. 2014; 261(4): 773-83

Placebo-controlled trial of oral laquinimod in multiple sclerosis: MRI evidence of an effect on brain tissue damage. Filippi M, Rocca MA, Pagani E, De Stefano N, Jeffery D, Kappos L, Montalban X, Boyko AN, Comi G; on behalf of the ALLEGRO Study Group. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2014; 85(8): 851-8

Assessment of changes in immune measures of multiple sclerosis patients treated with laquinimod. Lund BT, Kelland EE, Hayardeny L, Barilan O, Gilmore W, Weiner LP. J Neuroimmunol. 2013; 263(1-2): 108-15

Placebo-Controlled Trial of Oral Laquinimod for Multiple Sclerosis. Comi G, Jeffery D, Kappos L, Montalban X,  Boyko A, Rocca MA, M.D., Filippi M, for the ALLEGRO Study Group. N Engl J Med. 2012; 366: 1000-9

Effect of Laquinimod on MRI-monitored disease activity in patients with RRMS: a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled phase IIb study. Comi G, Pulizzi A, Rovaris M, Abramsky O, Arbizu T, Boiko A, Gold R, Havrdova E, Komoly S, Selmaj KW, Sharrack B, Filippi M. The Lancet 2008; 371(9630): 2085-92

Treatment with laquinimod reduces development of active MRI lesions in relapsing multiple sclerosis. Polman C, Barkhof F, Sandberg-Wollheim M, Linde A, Nordle O & Nederman T. Neurology. 2005; 64(6): 987-91