Naptumomab Estafenatox

Naptumomab Estafenatox, ”naptumomab” är en tumörriktad immunterapi som ökar immunsystemets förmåga att känna igen och döda tumörer. Active Biotech har sedan oktober 2016 ett avtal med NeoTX Therapeutics Ltd. gällande global utveckling och kommersialisering av naptumomab för behandling av cancer.

Verkningsmekanism

Naptumomab är ett proteinläkemedel, en så kallad tumörriktad superantigen-substans (Tumor Targeting Superantigen; TTS). Naptumomab består av Fab-fragmentet från en antikropp som binder till tumörantigenet 5T4 som uttrycks på många olika typer av solida tumörer. Antikroppsdelen är sammanslaget med ett bakteriellt superantigen som binder till och aktiverar cancerdödande T-celler i immunförsvaret.

Sammanfattningsvis så fungerar naptumomab genom att aktivera T-cellerna i kroppens immunförsvar och styr dem till 5T4-proteinet på tumören. Detta leder till en ansamling av aktiverade T-celler i tumören och avdödning av tumörcellerna.

NAPTUMOMABs verkningsmekanism

Naptumomab ökar immunsystemets förmåga att upptäcka tumörer

Checkpoint-hämmare är en ny grupp av cancerläkemedel som fungerar genom att öka patientens immunsvar mot tumören. Trots de senaste årens framgångar med dessa immunterapier så är det fortfarande en utmaning för kroppens immunförsvar att hitta tumörcellerna. De senaste kliniska resultaten pekar på behovet av att förbättra immunförsvarets förmåga att upptäckta tumören och att därmed optimera behandlingseffekten av checkpoint-hämmare som t.ex. anti-PD-1 och
anti-PD-1L. Naptumomab ökar synligheten av tumören och prekliniska data från flera olika experimentella modeller visar på synergistisk anti-tumör effekt när man kombinerar naptumomab med checkpoint-hämmare.

Kliniska prövningar

För närvarande pågår en öppen multicenter, dosundersökande klinisk fas 1b-studie med naptumomab i kombination med durvalumab, en PD-L1-checkpoint-hämmare. Studien rekryterar tidigare behandlade patienter med avancerad eller metastaserande, 5T4-positiv cancer och syftar till att fastställa den maximalt tolererade dosen i fas 1b-studien innan man fortsätter till en fas 2 utvidgad kohort-studie. Studien inleddes under andra halvåret 2019 och genomförs enligt ett avtal med AstraZeneca. Mer information om studien finns tillgänglig på clinicaltrials.gov (NCT03983954).

Säkerheten och tolerabiliteten för naptumomab som monoterapi och i kombination med standardbehandling har fastställts i kliniska studier som omfattar mer än 300 patienter. Den tidigare kliniska utvecklingen av naptumomab inkluderar fas 1-studier på patienter med avancerad icke-småcellig lungcancer, njurcancer och bukspottkörtelcancer och en fas 2/3-studie i kombination med interferon-alfa i patienter med njurcancer.

Naptumomab ökar immunsystemets förmåga att upptäcka tumörer

Fas 1 i solida tumörer

Avslutad

I de kliniska fas 1-studierna studerades naptumomab både som monoterapi och i kombination med ett etablerat cancerläkemedel – docetaxel (Taxotere®) – i patienter med avancerad lungcancer, njurcancer eller cancer i bukspottkörteln (Borghaei et al, 2009;  ClinicalTrials:  NCT00056537 and NCT00132379). Resultaten visade att naptumomab tolererades väl både som monoterapi och i kombination med docetaxel. Dessutom kunde man påvisa en ökad immunologisk aktivitet, som till exempel systemisk ökning av cytokiner och T-celler i patienter som behandlats med naptumomab.

Fas 2/3 i njurcancer

Avslutad

Resultaten från fas 2/3-prövningen med naptumomab i kombination med interferon-alfa behandling i avancerad njurcancer publicerades i januari 2013 (Hawkins et al, 2016; Elkord et al, 2015). Studien omfattade 513 patienter och var designad för att utvärdera effekten av naptumomab i kombination med interferon-alfa, jämfört med interferon-alfa som monoterapi. Fas 2/3 studien uppvisade god säkerhet, men uppnådde inte det primära effektmålet d.v.s. förlängd totalöverlevnad, i hela studiepopulationen. Säkerhetsprofilen var god och i enlighet med tidigare observationer.

Publikationer

Selective T cell Redirection Proteins (STR) Enhance the Anti-Tumor Activity of Checkpoint Inhibitors (CPIs) and can Lead to Long-Lasting Immunity Againstthe Tumor. Meir Azulay, Sveta Lifshits, EitanShany, Adam Friedmann, Gunnar HedlundandMichal Shahar. NeoTXTherapeuticsLTD, Rehovot, Israel. Läs hela postern här.

Naptumomab Estafenatox induces T cell recognition, turning anti-PD-1 unresponsive ”cold” tumors into ”hot” responsive tumors. Azulay M, Lifshits S, Fridman A, Hedlund G, Törngren M, Shahar M. Poster presentation at AACR Annual Meeting 2018. Läs hela postern här.

A Randomized Phase II/III Study of Naptumomab Estafenatox + IFNα versus IFNα in Renal Cell Carcinoma: Final Analysis with Baseline Biomarker Subgroup and Trend Analysis. Hawkins R, Gore M, Shparyk Y, Bondar V, Gladkov O, Ganev T, Harza M, Polenkov S, Bondarenko I, Karlov P, Karyakin O, Khasanov R, Hedlund G, Forsberg G, Nordle Ö, Eisen T. Clin Cancer Res. 2016; 22(13): 3172-81

Immunological response and overall survival in a subset of advanced renal cell carcinoma patients from a randomized phase 2/3 study of naptumomab estafenatox plus IFN-α versus IFN-α. Elkord E, Burt DJ, Sundstedt A, Nordle Ö, Hedlund G, Hawkins R. Oncotarget. 2015; 6(6): 4428-39

Naptumomab Estafenatox: targeted Immunotherapy with a Novel Immunotoxin. Eisen T, Hedlund G, Forsberg G, Hawkins R. Curr Oncol Rep. 2014; 16: 370

The tumor targeted superantigen ABR-217620 selectively engages TRBV7-9 and exploits TCR-pMHC affinity mimicry in mediating T cell cytotoxicity. Hedlund G, Eriksson H, Sundstedt A, Forsberg G, Jakobsen BK, Pumphrey N, Rödström K, Lindkvist-Petersson K, Björk P. PLoS One. 2013; 8(10): e79082

Monotherapeutically Nonactive CTLA-4 Blockade Results in Greatly Enhanced Antitumor Effects When Combined With Tumor-targeted Superantigens in a B16 Melanoma Model. Sundstedt A, Celander M, Eriksson H, Törngren M, Hedlund G. J Immunother. 2012; 35(4): 344–53

Tumor-Targeted Superantigens, in Fusion Protein Technologies for Biopharmaceuticals: Applications and Challenges. Hedlund G, Forsberg G, Nederman T, Sundstedt A, Dahlberg L, Tiensuu M, Nilsson, M. (ed S. R. Schmidt) 2013; p365-381, John Wiley & Sons, Inc., Hoboken, NJ, USA

Naptumomab estafenatox: a new immunoconjugate. Robinson MK, Alpaugh KR, Borghaei H. Expert Opin Biol Ther. 2010; 10: 273-79

Naptumomab estafenatox, an engineered antibody-superantigen fusion protein with low toxicity and reduced antigenicity. Forsberg G, Skartved N-J, Wallén-Öhman M, Carlsson-Nyhlen H, Behm K, Hedlund G, Nederman T. J Immunother. 2010; 33: 492-9

Phase I dose escalation, pharmakokinetic and pharmacodynamic study of naptumomab estafenatox alone in patients with advanced cancer and with docetaxel in patients with advanced non small-cell lung cancer. Borghaei H, Alpaugh K, Hedlund G, Forsberg G, Langer C, Rogatko A, Hawkins R, Dueland S, Lassen U, Cohen RB. J Clin Oncol. 2009; 27: 4116-23